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1、 茯苓的药理作用化学成分及临床应用研究 曲汉卿 田鑫 程南针 （甘肃中医学院） 摘要 ： 茯苓是一味利水渗注药。传统用于脾胃气应所致的疾饮、水肿等证。近年来发现有治疗肝炎、心悸、精神分裂症，乙脑后遗症、失语、要幼儿秋季腹泻、斑秃、胃痛等新用途。 现以近几年国内外相关文献为材料，对获菩的化学成分及其药理活性进行了综述，以促进获菩的开发利用 。 关键词 : 综述 ;茯苓 ;药理作用 ;临床应用 ; 茯苓为多孔菌科真菌茯苓 Poria cocos (Schw ) Wolf 的干燥菌核 1,收载于2005 版中国药典 ,具有渗湿利水、健脾宁心之功效。临床上常用于治疗水肿尿少、痰饮眩晕、脾虚食少、便溏泄
2、泻、心神不安、惊悸失眠等症。神农本草经将茯苓列为上品 ,常与其他中药配伍使用 ,代表方剂有四君子汤、五苓散、桂枝茯苓汤等。现代药理学研究表明 2-3,茯苓主要化学成分为多糖和三萜类成分 ,具有抑制肿瘤、抗炎、调节免疫等作用。 1 .化学成分研究 1）茯苓糖 茯苓的主要化学成分为茯苓糖 (Pachymose),含量约为 84. 2%,含 -茯苓聚糖 (-pachymose)、葡萄糖、蔗糖 及果糖 ,硬烷 (Albuminoid)含 0. 68%,纤维素含 2. 84%.有研究表明 :茯苓聚糖的结构是 50 个 (13)结合的葡萄糖单位中有 1 个 (16)结合的葡萄糖基支链和 12 个 (16)
3、结合的葡萄基间隔 4. -茯苓聚糖并无抗肿瘤成分 ,但切除 (16)支链后 ,既可得到茯苓多糖 .茯苓多糖经羧甲基化得到溶于水的茯苓羧甲基茯苓多糖 (CMC),其中 -茯苓聚糖 ( -Pachyman)为主成分 , 2）茯苓素 茯苓素为一组小分子的四环三萜类化合物 ,它以酸的形式存在于植物中 ,有报道从云南文山产茯苓 (Poria cocos)菌核的外表皮中 ,用乙酸乙酯提取的部分可分离到 6个萜类化合物 ,含茯苓酸 (Pachymic acid)、松苓酸 (Pmicoic acid)、块苓酸 (Tumulosic acid)、齿孔酸 (Eburicoic acid)、松苓新酸等 .茯苓素具有
4、免疫调节和抗癌活性 ,在体内还可拮抗醛固酮活性 ,另外 ,对人白血病细胞系 HL-60 有诱导分化作用 . 3）其他成分 茯苓含麦角甾醇、硬烷 (Albuminoid)0. 68%,纤维素 2. 84%,还有三萜类、辛酸、月桂酸、十二酸、组氨酸、胆碱、蛋白质、脂肪、酶、腺嘌 呤、树胶等成分 .胆碱可以增强和改善大脑机能 .即茯苓多糖、茯苓糖为其主要活性成分 ,约占干燥品的93%,具有抗肿瘤、提高免疫力的功能 5.茯苓多糖能增强人体免疫功能 ,可以提高人体抗病能力 ,起到防病、延缓衰老的作用 ,还可以促进细胞分裂 ,抗诱变、抗肿瘤 ,对肝炎、鼻咽癌和胃癌患者有一定的疗效 6.随着分离和测定技术的
5、提高 ,中外学者已从茯苓中分离了 3 种化学骨架类型的羊毛甾三萜 34 个化合物 ,用化学方法合成了一些衍生物 ,并对其构效关系进行了研究 7 2 药理作用 1）抗肿瘤作用 茯苓中多种成分均具有抗肿瘤的作用。国产 茯苓菌核提取的茯苓素 (Poriatin,三萜类混合物 )体外对小鼠白血病 L1210 细胞的 DNA 有明显的不可逆的抑制作用 ,抑制作用随着剂量的增大而增强 ;对艾氏腹水癌、肉瘤 S180 有显著的抑制作用 ,对小鼠 Lewis 肺癌的转移也有一定的抑制作用 8.茯苓多糖与茯苓有明显的抗肿瘤作用 .一方面是直接细胞毒作用 ,真菌多糖能非特异地刺激网状内皮细胞和血液系统功能 .另一
6、方面是通过增强机体免疫功能而抑制肿瘤生长 .主要通过 4 个途径来激活机体抗肿瘤的作用 : 1)依赖宿主的免疫系统激活机体对肿瘤免疫监视系统 (特异性免疫和非特异性免 疫 ),从而抑制肿瘤细胞的增殖和杀伤肿瘤细胞 . 2)通过抑制肿瘤细胞 DNA,RNA 的合成而实现其对肿瘤细胞的直接杀伤作用 . 3)升高肿瘤细胞膜上的唾液 (SA)含量 . 4)能增强肝脏 SOD 活性而清除氧自由基 9.茯苓的抗癌作用大致有如下 6 个方面 : 1)抗肿瘤作用 ,首先影响人体细胞的 DNA,RNA 及蛋白质生物合成作用 ,从而抑制细胞的生长繁殖 ,导致癌细胞死亡 . 2)直接影响复制 . 3)干扰 DNA
7、转录 . 4)作用与翻译 ,影响细胞的繁殖 . 5)影响纺锤丝 . 6)影响生物膜10.茯苓多糖腹腔给药能抑制小鼠 S180实 体瘤的生长 ,能使环磷酰胺所致的大鼠白细胞减少回升速度加快 ,提高巨噬细胞对羊红细胞的吞噬功能 11.羧甲基茯苓多糖具有扶正固本的功能 ,是免疫激活剂 .有报道 ,羧甲基茯苓多糖 (CMP)对小鼠艾氏腹水癌细胞的 DNA 合成有抑制作用 ,而且抑制作用随剂量的增大而增加 .潘氏用羧甲基茯苓多糖配合化疗 ,治疗胃癌及肝癌 30 例 ,能使患者食欲增强 ,病状改善 ,体质增强 ,减少副作用 ,同时对患者骨髓有一定的保护作用 12.茯苓素体外对小鼠白血病 L210 细胞的
8、DNA 合成有明显的不可逆的抑制作用 ,可显著抑制 L1210 C的核苷转运 ,抑制 L1210DNA合成的补偿途径的各个环节 ,对胸苷激酶有一定的抑制作用 ,且茯苓素对抗癌药有一定的增效作用 13.茯苓素在体内外有明显的增强巨噬细胞产生诱生肿瘤坏死因子 .国产茯苓菌核分离的三萜茯苓酸、去氧土莫酸和猪苓酸 C 及其制备的衍生物甲酯、乙酯等对 K562(人慢性髓样白血病 )肿瘤细胞的毒素作用明显 14,对肝癌细胞也具有细胞毒素的作用 .茯苓 (日本产 )的部分三萜化合物的甲酯已作为癌预防剂 15;茯苓聚糖经过碘酸氧化 ,硼氢化钠还原 ,硫酸水解后得到的直链葡聚糖 (Pachymanan)有抗肿瘤
9、作用 ,对 S180 抑制 率高达 96%左右 15.陈宏等 16研究发现 ,茯苓多糖 (100 200mg/kg)能提高荷瘤小鼠体内的肿瘤坏死因子 (TNF)水平和明显提高自然杀伤 (NK)细胞活性。茯苓多糖中 PCM-II对人乳腺癌细胞系有一定的抑制作用。纪芳等 17将茯苓多糖进行适当的结构修饰 ,制得羧甲基茯苓多糖 (CMP)后对荷瘤小鼠进行腹腔注射 ,发现 : CMP 不仅可提高荷瘤小鼠淋巴细胞转化率和 NK 细胞杀伤活性 ,还可提高小鼠血清中 TNF-的含量 ,可改善荷瘤小鼠的免疫功能 ,具有抗肿瘤作用。张秀军等 18通过观察小鼠淋巴细胞的增殖作 用和巨噬细胞吞噬功能的作用后发现 ,
10、 CMP 能显著增强小鼠免疫功能。徐琳本等 19发现 , CMP 口服液能明显提高免疫低下小鼠的胸腺、脾脏重量及溶血素抗体含量 ,增强巨噬细胞的吞噬功能和 NK 细胞活性 ,明显提高白细胞介素 2 ( IL-2)至正常水平。若使用 CMP 至 200mg/kg,可使荷瘤小鼠的肿瘤坏死因子含量明显增高 ,对 S180、 EAC 瘤株呈明显抑制作用。同时 ,还有对抗环磷酰胺的免疫抑制作用。仲兆金等 20从茯苓中分离得到三萜类成分及其衍生物 ,对K562 细胞 (人慢性髓样门血病细胞 )抑制作用明显 ,可影响小鼠 T 淋 巴细胞增殖。Kwon MS 等 21发现 ,茯苓三萜对多种肿瘤具有抑制活性 ,
11、尤对肺癌、卵巢癌、皮 肤癌、中枢神经癌、直肠癌等作用明显。 2） 抗 HBV 和保肝作用 CMP 注射液能显著提高慢性肝炎患者血清 IgA 水平 ,降低 IgG、 IgM 含量 ,并可使HBsAg滴度下降。段会平等 22 观察了 CMP对细胞的毒性及对 HBsAg和 HBeAg分泌的抑制效果 ,发现 CMP 对 2 2 15 细胞株的 50%毒性浓度 ( IC50)为 13 6g/L,对 2 2 15 细胞株 HBsAg、 HBeAg 分泌的半数有效浓度 (TC50)分别为 4 45 和5 61g/L,治疗指数 (TI)值分别为 3 06 和 2 42,其效果优于抗病毒药物阿昔洛韦。从而表明
12、,羧甲基茯苓多糖在 2 2 15 细胞株培养中对 HBsAg 和 HBeAg 分泌有良好的抑制作用。黄菁等 23在体外将 HBV 转基因小鼠脾淋巴细胞分别与不同浓度的 CMP 共培养 ,用 MTT法观察 CMP 对淋巴细胞的毒性作用后发现 , CMP 能显著促进 HBV 转基因小鼠 DC 分泌 IL-12,并刺激混合淋巴细胞反应 T 淋巴细胞分泌 IFN- ,抑制 IL-10 分泌。陈春霞 24观察发现 , CMP 注射液对四氯化碳引起的小鼠肝损害具有保护作用 ,并可 使血清谷 -丙转氨酶显著降低 ,还能使肝脏部分切除的大鼠的肝再生能力提高 ,再生肝重和体重之比增加。 3） 抗白血病作用 茯苓
13、多糖及羧甲基茯苓多糖具有抗白血病作用。刘可人等 25研究发现 ,茯苓多糖对肿瘤细胞中的自由基具有一定的清除作用 ,还可增加 ppGalNAc-T9在 mRNA水平的表达 ,降低放疗引起的副作用。杨勇等 26建立 p388 白血病动物模型 ,随机分组并给予羧甲基茯苓多糖治疗 ,发现羧甲基茯苓多糖组 (CMP)能使荷瘤小鼠生命延长 35 88%,与化疗药物环磷酰胺 (CTX)合用 ,可使小鼠的生存期延长 70 05%。CMP 组的生存期与模型组比较有统计学意义 (P0 05)。同时 , CMP 还可通过下调 bcl-2 基因诱导癌细胞凋亡 ,表明 CMP 有良好的抗白血病作用。杨宏新等 27发现
14、,羧甲基茯苓多糖和硒酸酯多糖具有抗白血病的生物学效应 ,二者合用有协同增效作用。杨宏新等 28还发现 , CMP、硒与化疗药物合用后具有协同抗癌效应 ,能显著抑制癌细胞增生 ,下调 bcl-2 基因的表达 ,诱导癌细胞凋亡 ,具有延长小鼠的生存期 ,减轻环磷酰胺的毒副作用。 4） 抗衰老作用 安文林等 29 将茯苓水提液与新生大鼠海马神经细胞原代细胞预孵育 24h,再将 细胞与叠氮钠孵育培养 ,与未进行预孵育组比较后发现 ,茯苓组能明显抵抗叠氮钠引起的神经细胞线粒体还原 MTT的能力和微管结构紊乱 ,维持细胞线粒体的功能及微管结构 ,减缓衰老 ,有防治神经退行性疾病如老年性呆血管性痴呆及帕金森
15、氏病等的作用。候安继等 30采用老龄大鼠 4 组 ,每日茯苓多糖制剂灌胃给药 ,测定血清中老化相关酶、老化代谢产物及清除老化产物的多种酶 单胺氧化酶(MAO)、丙二醛 (MDA)和超氧化物歧化酶 (T-SOD 和 Cu-SOD)的含量。结果显示 ,茯苓多糖给药组与老龄对照组相比 ,能不同程度增加血清 中 T-SOD 和 Cu-SOD 活性 ,降低 MDA 含量 ,具有抗寒、抗疲劳及抗衰老作用。现代医学研究发现 ,不少中枢神经系统疾病与胞浆内钙稳态失衡有密切关系 (如老年痴呆、血管性痴呆 ),尤其是胞浆内钙离子超载 ,可以导致细胞的结构和功能破坏 .谷氨酸是兴奋性神经递质 ,但谷氨酸分泌过度 ,
16、可以引起神经细胞结构改变 ,甚至引起神经细胞死亡 .实验研究表明 , 31 1 000 mol/L 的谷氨酸可刺激胞浆内钙离子浓度的增大 ,细胞内钙离子的浓度也随着增大 .茯苓水提液在 31250 mg/L 时 ,可诱导细胞内钙离子浓度升高 9. 9% 33. 7%,随着给药浓度的增大而增强 ;当浓度大于或等于 500 mg/L 时 ,无明显升高胞浆内钙离子浓度的作用 . 312 000 mg/L 茯苓水提液对 500 mol/L 谷氨酸诱导细胞内钙离子浓度的升高有明显的作用 .当茯苓水提液浓度大于 500 mg/L 时 ,其抑制作用趋于平稳 ,保持较强水平 ,500 mol/L 谷氨酸升高胞浆内钙离子浓度的能力由 76. 2%降至 23. 2%31,叠氮阴离子 (N-3)对细胞有多
