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1、弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治进展 与规范化治疗,定 义,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型，肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫型生长，肿瘤细胞的核相等于或大于正常巨噬细胞（macrophage）的核或者超出正常淋巴细胞大小的2倍。,弥漫大B细胞，非特指型 形态学：常见型和罕见型 分子亚组：GCB和非GCB 弥漫大B细胞淋巴瘤亚型 T-细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤 原发皮肤的大B细胞淋巴瘤，腿型 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 其他大B细胞淋巴瘤 交界型（borderline cases）,DLBCL的分类,DLBCL,NOS
2、分类,形态学：根据组织形态学改变将DLBCL分为常见形态学变型【中心母细胞型（cb）、免疫母细胞型（ib）以及间变型】和罕见变型 。 分子亚组：生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）。 免疫组织化学亚组：CD5阳性DLBCL、GCB亚型和non-GCB亚型。,中心母细胞、免疫母细胞和间变变型,Blood 2004；103:275-286,免疫组织化学亚组：GCB和非GCB,IPI NEJM 1993；329:987-94,IPI NEJM 1993；329:987-94,Swiss Med Wkly. 2012;142:w13511,IPI和aaIPI,Blood 2007；109
3、: 1857-1861,修正的IPI-利妥昔单抗时代,Blood 2007；109: 1857-1861,Blood 2007；109: 1857-1861,预后因素研究进展,临床特征：年龄、种族、结外病变 血液学特征： 外周血淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio, LMR）、外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,N/L）、外周血绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count, ALC） 病理和分子生物学特征：滤泡间增生、肿瘤相关的巨噬细胞、 MYC、 cFLIP、 SPARC、
4、 CXCR10、 CD138,BCL6 :over 30% of cases BCL2:approximately 20% of cases C-MYC:510% of cases Somatic point mutations in other genes: CARD11, A20 and TNFRSF11A leading to NF-B pathway activation are also observed in 10 to 20% of case,Genes most commonly rearranged,C-MYC gene rearrangement, demonstrated
5、 by a “break-apart” FISH probe. Note free green and red signals corresponding to the rearranged allele as well as fused signals corresponding to the second non-rearranged allele.,J Clin Oncol 2012；30:3452-3459,Savage et al ： OS 5 years 33% vs 72% Barrans et al ： OS 2 years 35% vs 61%,C-MYC rearrange
6、ments has a poorer prognosis and poorly reponsive to R-CHOP,J Clin Oncol 2010；28, 33603365. Blood, 2009；114, 35333537. J Clin Oncol 2012；30:3452-3459,A new diagnostic algorithm for Burkitt and diffuse large B-cell lymphomas based on the expression of CSE1L and STAT3 and on MYC rearrangement predicts
7、 outcome,Annals of Oncology 00: 19, 2012,PET/CT scanning in DLBCL has been shown to be most useful at the time of initial staging and at the end of primary treatment, whereas the value of interim PET scanning to monitor response and guide treatment decisions is much less clear. In the setting of rel
8、apsed disease, PET/CT scanning may be helpful in guiding treatment approaches; however, more data are needed in order to generate reliable treatment algorithms.,PET/CT,诊 断,必查项目 病史，包括B症状 体能状态 体格检查： 包括一般状况、行为状态评分、全身皮肤浅表淋巴结（尤其是颈部锁骨上和韦氏环）、心、肺、肝、脾及腹部肿块； 实验室检查： 三大常规、肝肾功能、EKG、LDH、2-微球蛋白、乙肝； 骨髓活检/穿刺 骨髓活检取样至
9、少1.6cm以上 影像学检查： 常规推荐头、颈、胸、腹、盆腔 PET/CT； 免疫表型检测： CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1； 老年患者必查EBV 个别检查 影像学 胃肠受累时的胃肠内镜检查；中枢神经系统受累时的腰椎穿刺及MRI检查； 实验室检查 高危个体的丙肝检查 免疫表型检测（鉴别诊断）： cyclinD1、 / 、CD138、EBV、ALK、HTLV1等；,个体化治疗的分层依据,国际预后指数（IPI） IPI来自于大样本量的荟萃分析，包括1）年龄、2）体能状况、3）血清LDH、4）疾病分期以及5）结外侵犯位点
10、数等五个独立预测因子，是目前对DLBCL生存疗效判断最有力的预测工具，也是个体化治疗的重要依据。 年龄 荟萃分析显示，年龄对治疗应答有显著影响。根据年龄调整的IPI（aaIPI）对小于60岁的患者的治疗具有重要指导意义。在大于60岁的高龄患者中，也需要考虑进一步的年龄分层。 巨块 在低危患者中，是否伴有巨块（7.5cm）对治疗策略有一定的影响。 Ann Arbor分期 该分期系统广泛应用于IPI问世之前，但对生存疗效预测性不够理想。目前在IPI中已经包括了分期因子，因此不建议作为独立的个体化治疗依据使用。,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI 1分,巨块 7.5cm,68xR-CH
11、OP21,年轻,低危,是,是,无,CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diff use large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究 6xR-CH
12、OP样方案在年轻患者中的疗效,MInT研究,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究是18个国家专家组成的美罗华国际多中心临床试验（MInT），旨在比较美罗华联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLBCL患者中疗效的随机III期临床研究。随访中位时间6年。 入组标准： 年龄18-60岁 未经治疗的CD20阳性DLBCL（WHO分类标准II-IV期，或I期带包块） aaIPI无风险因素或仅一个风险因素 ECOG体能评分（PS）0-3
13、分 排除标准： 预期存活时间少于3个月 无知情同意书 曾参与过本研究或过去12周参与其他临床研究 在治疗其他疾病的化/放疗后出现的继发淋巴瘤 原发性中枢神经系统淋巴瘤或与胃肠粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 既往淋巴瘤特异性治疗 对异源性蛋白存在过敏反应 存在不便于接受本试验中治疗的共患疾病 需要接受系统性抗生素或抗病毒药物治疗的活动性感染 非代偿性心力衰竭/扩张性心肌病/ST段压低型冠心病/过去6月内出现过心肌梗死 伴有低血氧症的慢性肺病 严重的非代偿性高血压 严重的非代偿性糖尿病 与淋巴瘤无关的肾功能不全 脑部疾病的临床症状 已知HIV感染或活动性慢性乙肝/丙肝感染 怀孕、哺乳或未适当避孕的育龄妇女
14、 移植后淋巴增生性疾病 治疗医师认定为主要器官功能不全 主要终点：EFS 次要终点：应答率、治疗期间PD、治疗毒性、PFS及OS,MInT研究设计,824患者,6xR-CHOP样化疗组 ( ITT分析n=413，可评估n=355 ) 在化疗的第1、22、43、64、85和106天使用利妥昔单抗375 mg/m2 。,6xCHOP样化疗组 ( ITT分析n=410，可评估n=350 ),随机治疗,0,2,每3个月随访一次,每6个月随访一次,时间 ( 年 ),Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol
15、 2011; 12: 101322,MInT研究证实 R-CHOP样显著提高患者六年OS率至90.1%,年,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,100 80 60 40 20 0,生存率 (%),0 2 4 6 8 10,年,80.0% (95% CI: 75.3%-83.9%),90.1% (95% CI: 86.4%-92.9%),R-CHOP样(n=413) CHOP样(n=410) p=0.0004,总生存率提高 12.6%,MInT研究证实 R-
16、CHOP样显著提高患者六年EFS率至74.0%,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究证实 R-CHOP样显著提高患者六年PFS率至 80.2%,MInT研究证实 R-CHOP样显著提高患者六年RFS率至86.1%,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究小结,R-CHOP样显著升高患者六年OS率至90.1% R-CHOP样显著提高患者六年EFS率至74.0% R-CHOP样显著提高患者六年PFS率至80.2% R-CHOP样显著提高患者六年RFS率至86.
