《copd的药物治疗》课件

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1、COPD 的药物治疗,治疗和疗效 从 ERS 到 GOLD 指南,戒烟 肺功能修复 氧疗 长期/非定期 手术 肺气肿减容术 接种疫苗,药物 - 吸入长效和短效的支 气管扩张剂 - 吸入激素(对于特殊的病人群),COPD的药物疗法,一系列的选择: 支气管扩张剂 短效2激动剂 长效2激动剂 抗胆碱剂 茶碱 激素 联合治疗,支气管扩张剂,COPD治疗的核心 许多病人会有一定程度的肺功能改善。 减少呼吸急促和改善FEV1 及运动耐力 最佳的给药途径是吸入 治疗应因不同的医生及病人而不同，个体化治疗方案。,短效/速效支气管扩张剂 (SABAs),短效/速效支气管扩张剂(SABA) 如：沙丁胺醇，特布他林

2、 作用于2-受体，使平滑肌松弛。 迅速起效 缓解急性症状 是需要间歇缓解症状的病人的一线治疗用药 需要经常使用才能获得持久的效果 可改善运动耐力,Pauwels et al. 2001,长效 2受体激动剂 (LABAs),长效 2受体激动剂(LABAs) 如： 沙美特罗，福莫特罗 和短效支气管扩张剂(SABAs)一样, 作用于2-受体 能显著改善健康状况 1,2 改善肺功能3-5 减少发作5,6 作用可持续至少12小时3,4,7,1. Stockley et al. 2002; 2. Jones and Bosh, 1997 3. Mahler et al. 2002; 4. Stockley

3、 and Chopra, 2002 5. Calverley et al. 2003; 6. Mahler et al. 1999 7. Watkins et al. 2002,抗胆碱剂,有效的支气管扩张剂1,2 通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。 作用时间长于沙丁胺醇1 异丙托溴铵 : 4-6 小时 噻托溴铵 : 24 小时 2 适合用于维持治疗 和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,3,1. Pauwels et al. 2001 2. Casaburi et al. 2002 3. Vincken et al. 2002,茶碱,相对其它支气管扩张剂来说，应用的

4、较少 仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱 适度的支气管扩张剂 在治疗剂量范围内可常见有副作用 治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑 和许多药物有相互作用 吸烟能影响茶碱的代谢,Pauwels et al. 2001,吸入激素(ICS): GOLD 指南,COPD病人气道内存在的炎症为使用吸入激素提供了依据 GOLD指南: “对于有症状的COPD病人，在FEV150%预计值及反复发作时，适于在使用支气管扩张剂治疗基础上增加常规吸入激素进行治疗 (对这些病人) 这种治疗方式已经显示可以减少发作的频率和提高健康状况” 1,1. GOLD 2003,联合治疗,联合不同作用机理和持续时

5、间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1 已确定的联合用药: 短效2-受体激动剂 + 短效的抗胆碱剂 新的联合用药: 长效的2-受体激动剂 + 吸入激素,1. Pauwels et al. 2001,COPD每一阶段的推荐治疗摘要 (GOLD 指南),Add in as severity increases,* 避免危险因素（包括戒烟）以及 对所有阶段都推荐注射流 感疫苗,GOLD 2003,FEV1 预计值和可能的症状/特征,FEV1 /FVC 70% 但80%FEV1预计值 咳嗽，多痰,按需使用短效支气管扩张剂,推荐治疗*,FEV1预计值在50-79%间 咳嗽，多痰呼吸

6、急促, 症状发作,常规使用一种或多种长效支气管扩张剂(如：LABAs,抗胆碱剂） 肺功能修复术,FEV1预计值在30-49%间 咳嗽，多痰, 呼吸急促，频繁发作影响生活质量,若反复发作(如，在过去的3年里发作3次），加入吸入激素治疗,FEV1预计值30%，或有呼吸衰竭或有右心衰竭的临床症状,I) 轻度,若呼吸衰竭，进行长期氧疗 可考虑手术,长效2-受体激动剂 (LABAs) 在COPD治疗中的地位,细胞内2-受体的分布,平滑肌细胞 气道上皮细胞 血管内皮细胞 炎性细胞 II型肺泡上皮细胞 骨骼肌细胞 纤维母细胞,平滑肌细胞的2-受体,Eickelberg et al. J Biol Chem

7、1999; 274: 1005-1010,M,G,Q,P,G,N,G,S,A,F,L,L,A,P,N,R,S,H,A,P,D,H,D,V,T,O,Q,R,D,E,V,W,V,V,G,M,G,S,M,V,I,V,I,L,I,A,L,N,G,F,I,V,L,I,A,T,V,V,L,I,H,F,G,A,A,V,V,P,G,L,A,D,L,V,L,A,C,I,T,S,A,M,E,F,W,D,I,S,T,C,L,V,A,T,V,T,E,I,I,V,C,D,V,A,L,S,Y,W,H,P,I,Q,M,S,F,L,G,L,T,W,I,V,I,L,M,R,V,I,V,S,Q,A,Y,S,A,I,A,V,I,S

8、,Y,F,S,V,L,P,F,V,M,S,Y,V,I,V,I,V,H,V,N,I,V,F,F,I,W,L,P,F,T,L,I,M,G,L,G,I,T,C,E,V,Y,N,L,L,I,G,I,W,N,V,Y,N,F,G,Y,I,L,S,R,C,P,S,R,M,K,M,W,T,F,G,N,F,W,C,R,A,T,H,Q,E,A,I,N,C,Y,A,N,E,T,C,C,D,F,F,T,N,Q,D,N,L,I,R,K,Y,F,A,I,F,S,P,F,K,Y,Q,S,L,L,T,K,N,K,A,R,V,F,Q,E,A,K,R,Q,L,Q,K,I,D,K,S,E,G,R,F,H,V,Q,N,L,S,Q,V

9、,E,Q,D,G,R,T,G,H,G,L,R,R,S,S,K,F,C,L,K,E,H,K,A,L,K,T,P,D,F,R,I,A,F,Q,E,L,L,C,L,R,R,S,S,L,K,A,Y,G,N,G,Y,S,S,N,G,N,T,G,E,Q,S,G,Y,H,V,E,Q,E,K,E,N,K,L,L,C,E,D,L,P,G,T,E,D,F,V,G,H,Q,G,T,V,P,S,D,N,I,D,S,Q,G,R,N,C,S,T,N,D,S,L,L,Y,N,T,V,T,Q,L,R,E,F,K,A,T,NH2,细胞外区,细胞浆区,COOH,人类2-受体结构, GSK 2002,2-激动剂的作用机制, GSK

10、 2002,激活位点,外位点,福莫特罗,沙美特罗,LABAs 和2-受体的相互作用, GSK 2002, GSK 2002,COPD: 多种病理生理改变, GSK 2002,长效2受体激动剂效果,沙美特罗刺激人类支气管上皮细胞纤毛的摆动,12,8,11,10,0,8,16,20,24,时间 (小时),Devalia et al. Pulm Pharm 1982,* p 0.05,4,9,*,*,*,*,纤毛摆动频率 (Hz), GSK 2002,嗜中性粒细胞, GSK 2002,2 -受体激动剂,嗜中性粒细胞,人类中性粒细胞( 98%纯度) 细胞种植在纤维连接素包被孔内 用fMLP激活 (1

11、M) 通过超氧化物歧化酶抑制细胞色素C还原的方法检测活性氧,中性粒细胞过氧化物 研究方法,Ottonello et al. Clin Exp Immunol 1996; 106: 97-102,-,2,2-激动剂对中性粒细胞过氧化物生成的影响,药物浓度(M),1,3,0,2,沙丁胺醇,沙美特罗,0,0.1,1,10,fMLP- 诱导的过氧化物生成(nmol),Ottonello et al. Clin Exp Immunol 1996; 106: 97-102, GSK 2002,单核细胞, GSK 2002,2 -受体激动剂,单核细胞,高原肺水肿 研究方法,有高原肺水肿史的登山运动员 -随机

12、 -安慰剂 - 沙美特罗 (125 g bd) x 3 天 在22小时攀登4559m 在出现症状或30 36小时后评估 - 动脉O2饱和度 -肺水肿 (放射学评分),Sartori et al. NEJM 2002,8,0,4,安慰剂,沙美特罗,水肿放射学评分,沙美特罗可预防高原肺水肿,Sartori et al. N Eng J Med 2002; 346: 1631-1636,80,60,65,75,安慰剂,沙美特罗,动脉O2饱和度,6,2,70,* p = 0.006 * p = 0.03,*,*,-激动剂对纤维母细胞介导的胶原收缩的作用,培养4天 释放,-激动剂 1小时,激活的胶原 纤

13、维母细胞,Mio et al. Am J Physiol 1996； 270：829-835,-激动剂对纤维母细胞介导的胶收缩的作用,100,110,150,90,120,胶大小占对照的比例 (%),140,130,0,0.1,1,10,100,沙美特罗,异丙肾上腺素,特布他林,浓度 (micro molar),Mio et al. Am J Physiol 1996； 270：829-835,吸入激素（CS）在COPD的作用, GSK 2002,COPD: 多种病理生理改变, GSK 2002,吸入激素的作用, GSK 2002,嗜中性粒细胞, GSK 2002,激素,嗜中性粒细胞,COPD

14、: 痰 戒烟者中性粒细胞,60,COPD,100,0,Rutgers et al. Thorax 2000; 55: 12-18,20,健康对照,痰中性粒细胞 (%),40,80,* p = 0.0001,*,戒烟 1年,安慰剂,FP,COPD:痰 FP减少痰中性粒细胞,20,40,筛选期,8周,6周洗脱,80,0,中性粒细胞(%),Yildiz F et al. Respir 2000; 67: 71-76,60,治疗 : 1500 g/天 * p 0.05,*,COPD: 支气管肺泡灌洗 BDP 降低IL-8水平,500,1000,2000,0,1500,前,后,*,治疗: BDP 150

15、0 g/天x 6周 * p = 0.01,Balbi et al. Chest 2000；117：1633-1637,IL-8 pg/mL, GSK 2002,巨噬细胞, GSK 2002,巨噬细胞,激素,前,后,1.0,2.0,3.0,0,FP减少 COPD气道巨噬细胞,治疗: 1000 g/天 x 6 月 * p 0.05,CD68+ 细胞比例/整个视野,安慰剂,FP,*,Verhoeven GT et al. Thorax 2002; 57: 694-700,上皮,前,后,1.0,2.0,3.0,0,FP减少 COPD气道巨噬细胞,CD68+ 细胞比例/整个视野,安慰剂,FP,安慰剂,FP,*,*,上皮,基底层,Verhoeven GT et al. Thorax 2002;