《变更偏差纠偏》ppt课件

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1、变 更 控 制 陈慧萍,主要内容,定义 新修订的GMP中内容 目的 范围 分类,职责 变更程序 变更流程 批准前行动 常见问题,2,变更的定义,为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。,3,新修订的GMP关于变更控制的内容,第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅 料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。,4,第

2、二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。 第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。,5,第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳

3、定性考察。 第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。 第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。,6,变更控制的目的,保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保： 质量安全有效，并且符合注册标准 应满足所有的法律、法规 产品适用于预定的用途 产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯 变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理,7,8,变 更 控 制 涉 及 的 方 面,变更控制的范围,1.上市产品 2.撤市产品 3.厂房 4.设备与设施 5.检验方法 6.质量标准 7.在药监部门注册、备案的技术文件

4、,8.生产工艺 9.物料供应商 10.直接接触药品的包装材料 11.文件、记录 12.其他可能影响产品质量的变更 举例,9,变更的分类,10,变更分类的举例,11,变更执行过程中各部门的职责,12,变更控制各部门的职责,13,变 更 程 序,14,变更执行流程,15,变更备案流程,一类变更 由变更的发起人提出变更申请 经部门负责人批准后实施 由部门负责人组织相关人员（含使用部门负责人）对完成的变更进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交质量管理部备案 质量管理部负责人进行备案确认。 上述变更不需要质量部负责人批准。,16,企业变更批准的流程,17,18,企 业变更批准流程,实现变更所需考虑的相

5、关行动： 验证 稳定性研究 修改SOP或相关文件 员工培训等,举例： 对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有： 1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等,变更批准前的行动,19,技术变更,20,变更控制过程常见问题,1.风险评估没有或不充分 2.行动未按期完成，变更不能按期关闭， 行动不能执行。 3.新物料误用于未验证过的产品 4.变更未关闭，相关产品已发行 5.变更行动考虑不全 6.稳定性研究未进行或过多 7.太多的变更,21,偏 差 处 理,22,主要内容,定义 新修订的GMP中内容 必要性 原则 分类,职责 产生范围 处理过程 生产偏差调查流程,23,24,

6、偏差 与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。 偏差管理 对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。,新修订的GMP关于偏差管理的内容,第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。,25,第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、

7、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。,26,第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。,27,第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。,28,偏差调查的必要性,对在生产过程中发生的偏

8、差、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对偏差进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。,29,偏差处理的原则,任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。 出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。 严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。,30,偏差的分类1,根据偏差管理的范围分类 实验室和非实验室偏差 A.实验室偏差任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。 包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。,31,B.非实验室偏差在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产

9、品质量产生实际或潜在的影响的偏差。 其又可分为： 非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的偏差。 生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。,32,实验室偏差与生产偏差的关系,因实验室检验结果异常易于发现 当发现检验结果异常时，应首先开展实验室内部的偏差调查 当检验结果异常可能不是实验室原因产生时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，以尽可能减少生产偏差所造成的影响。,33,偏差的分类2,根据对药品质量影响程度的大小分类,34,偏差处理人员的职责1,1.偏差报告人员/部门 及时、如实报告；采取应急处理措

10、施； 协助调查原因；执行及纠正措施的实施。 2.偏差涉及的相关部门 配合调查原因；提出处理意见及纠正预防措施，并提供相应的书面报告。,35,偏差处理人员的职责2,3.偏差调查小组 成员为质量部、生产部、物流采购部及工程部等的负责人或授权人。 负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过程的处置建议以及相应的纠正预防措施原因。,36,偏差处理人员的职责3,4.质量部门 对偏差报告和调查系统的管理。 负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。 在调查过程中与调查组长及团队的协调。 对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。 批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。 批准调查报告

11、，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面意见。 审阅、评估调查延期完成的合理性。 决定产品、系统、仪器设备的处置。 审核和批准跟踪及预防措施报告。,37,偏差处理人员的职责4,5.管理层 确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次，或停止生产操作等。 为调查及措施跟踪提供需要的资源，包括调查人员和调查团队。 企业质量负责人负责审阅批准主要偏差和严重偏差。,38,偏差产生的范围,1.文件的制定及执行 2.物料接收、取样、 储存、发放 3.生产、检验过程控制 4.环境控制 5.仪器设备校验,6.清洁方面 7.设备/设施 /计算机及系统 8.生产过程数据处理 9.验证事

12、宜 10.其他 举例,39,当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告,1） IPC试验失败 11）纯化水供水系统 2） IPC设备异常 12）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常 13）在生产/包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败 14）计量仪器的校准不合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 15）超出时限的维护 6） 配方错误 16）一批内设备连续停止超过3小时 7） 操作失误 17）一批内设备同一故障停止超过3 次 8） 生产环境异常 18）其他重大事件和结果 9） 缺少生产记录文件 10）超标结果已经确认,40,责 任,生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围

13、时，实验室负责人负责提出偏差报告； 如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提出偏差报告； 由工程、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对所生产的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容， 是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施； 质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。,41,每一份偏差报告中，相关责任人必须给出下列信息,1）产品物料号和产品名称 8）发生偏差/失败的可能原因或解释 2）批号 9）偏差在药物的风险性中的分类 3）偏差发现者 10）陈述是否影响其他

14、批次或其他产品 4）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）偏差/失败的详细描述 14）最初采取的措施,42,* 偏差是否影响注册内容 * 是否同意已采取的措施 * 如需要， 其他追加措施,生产部经理必须给出下列信息：,43,为防止再次发生同样的偏差,质量部相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、质量及企业负责人在每个月的质量会议上应商讨尚未解决的措施及未按期落实的措施,44,生产偏差调查流程,45,纠正措施与预防措施 CAPA,46,主要内容,定义 新修订的GMP中内容 目的

15、 CAPA的来源 实施CAPA的职责,CAPA程序 相关来源的调查 CAPA有效性的评估 常见问题 实例,47,非常重要的定义,纠正措施(Corrective Action)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。 预防措施（Preventive Action）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。 矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。,48,新修订的GMP关于CAPA的内容,第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。,49,50,第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括： （一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法； （二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； （三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生； （四）评估纠正和预防措施的合理性、