遗传药理学ppt课件

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1、2019/2/27,1,第五章 遗传药理学及临床合理用药,第一节 概述 第二节 遗传因素与临床用药 第三节 心血管疾病的遗传药理学 第四节 抗精神病的遗传药理学 第五节 肿瘤化疗的遗传药理学,第一节 概 述,2019/2/27,2,一、遗传药理学的定义和基本概念 二、遗传因素与药物反应 三、遗传药理学的发展与应用,3,又称药理遗传学。 研究各种基因突变与药物效应及安全性 之间的关系。,遗传药理学(Pharmacogenetics),2019/2/27,一遗传药理学的定义和基本概念,4,等位基因(allele) 野生型纯合子 杂合子 突变型等位基因纯合子 基因多态性(genetic polymo

2、rphism) 单核苷酸多态性(SNPs),2019/2/27,5,遗传表型(phenotype) 描述明显的遗传特征。是由基因型和环 境因素共同作用导致生物体的可见性状。 基因型(genotype) 在基因水平上描述遗传特征。 遗传表型和基因型的关系,2019/2/27,6,遗传变异对药物反应的影响； 控大分基因调子 对药动学和药效学的影响； 对药物有无遗传性异常反应的预测； 药物对基因影响； 遗传病的药物和基因治疗。,2019/2/27,遗传药理学的研究范围,2019/2/27,7,二遗传因素与药物反应,8,药物代谢酶功能的改变； 药物代谢动力学改变； 药效动力学改变。,2019/2/27

3、,1. 药物代谢酶遗传变异对药物反应的影响,9,靶蛋白或受体数目； 靶蛋白或受体功能； 药效动力学改变；,2019/2/27,2.药物靶标和受体遗传变异对药物反应影响,10,转运蛋白的种类； 转运蛋白数量； 转运蛋白功能； 药代动力学改变； 药效动力学改变。,2019/2/27,3.药物转运蛋白遗传变异对药物反应的影响,11,根据患者的相关蛋白基因型选择合适的药物和剂量； 提高药物治疗效应，减少不良反应； 药物治疗个体化； 指导新药开发。,2019/2/27,三遗传药理学的发展与应用,遗传药理学的目的,12,基因分型方法复杂； 临床用药复杂。 高通量基因分析和蛋白质技术的发展； 药物效应和基因

4、多态性间关系将被阐明。,2019/2/27,遗传药理学指导临床用药 存在的困难和未来发展,第二节 遗传因素与临床用药,2019/2/27,13,一、药物代谢酶的遗传变异 二、药物受体和转运蛋白的遗传变异 三、其他因素的遗传变异,14,药物的生物转化 相代谢反应 相代谢反应 药物代谢酶 细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；N- 甲基转移酶等,2019/2/27,一药物代谢酶的遗传变异,15,细胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP450) 是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族。 CYP不同基因型可影响其对药物代谢 CYP450酶参与内源性和外源性物质代谢 CYP450酶活性降

5、低及酶缺陷的分子机制,2019/2/27,（一）细胞色素氧化酶,2019/2/27,16,CYP命名规则,CYP 数字（1） A 数字（1） 细胞色素P450 家族 亚族 同功酶,CYP1A2 CYP3A CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6,1.细胞色素P4501A2（CYP1A2）,17,2019/2/27,18,CYPlA2的基因位于15号染色体上，长7.8kb，7个外显子和6个内含子。 CYPlA2基因具有遗传多态性。 现已发现15种突变等位基因，4种有功能意义，其中CYPlA2*1F可使CYPlA2诱导性增强，中国人群发生率为0.67%。,2019/2/27,19,CYPlA2

6、活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。 CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。,2019/2/27,20,CYP3A催化体内药物(免疫抑制剂等)的代谢。 CYP3A诱导剂有抗癫痫药、利福平等。 CYP3A抑制剂有红霉素、酮康唑等。 CYP3A多态性与前列腺癌、肝癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌等有关。,2.细胞色素P4503A(CYP3A),2019/2/27,21,CYP3A有CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7四种基因型参与药物的代谢。 研究表明，化疗药物(表鬼臼毒素等)所致的白血病，CYP3A4野生型个体比突变型的个体的发

7、生率高。,2019/2/27,22,CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药。 CYP2C9*3纯合子对S-华法林的代谢率低于CYP 2C9的野生型。 CYP2C9的诱导剂有利福平等。,3.细胞色素P4502C9（CYP2C9）,2019/2/27,23,部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。 参与一些前药(环磷酰胺)及前致癌物质的激活。,2019/2/27,24,CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体，存在三种等位基因。 CYP2C9遗传多态性有种族差异。 CYP2C9 PM的发生率约为1/500。

8、CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1-4.5。,2019/2/27,25,CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、丙米嗪、美酚妥因、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等。 CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。 CYP2C19PM和EM者对药物的代谢能力差距大，临床应注意经CYP2C19代谢的两药合用。,2019/2/27,4.细胞色素P4502C19（CYP2C19）,26,CYP2C19亦是多态性表达的P450酶。S-美芬妥英4-羟化酶在人群中呈二态分布。 S-美芬妥因羟化酶存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，东方人13-23%，中国人14.3%。 临床应用经C

9、YP2C19代谢的药物时应进行剂量的调整及合并用药的药物相互作用。,2019/2/27,27,CYP2C19基因在10号染色体q24.1-q24.3的区带上，编码490个氨基酸，有9个外显子。 CYP2C19至少存在14种突变基因。中国人PM均为CYP2C19*2和CYP2C19*3。 CYP2C19*2是第五个外显子681位GA突变。 CYP2C19*3是第四个外显子636位GA突变。,2019/2/27,28,5.细胞色素P4502D6(CYP2D6),占肝脏中总CYP450的1%-2%，代谢的药物有受体阻滞剂等。 CYP2D6多态性表型在中国人中的发生频率低，但代谢的药物多，治疗窗窄。

10、CYP2D6强代谢者易发生肺癌、肝癌、胃肠癌等。弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森病。,2019/2/27,29,异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿 排泄，异喹胍的氧化代谢在人群呈现多态分布。 尿中的代谢比判断受试者对异喹胍的代谢能力。 根据代谢比将不同个体分为不同的代谢类型。,2019/2/27,30,迄今已发现CYP2D6有50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型的出现。 白种人PM发生率5%-10%，中国人低于1%。 中国人存在约36%酶活性稍下降的IM代谢者，分子机制为活性下降的CYP2D6*10等位基因频率在中国人中高达。,2019/2/27,31,编码CY

11、P2D6酶基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP 2D6*5和CYP2D6*6A。 这些突变基因使酶的活性消失，并因此产生PM表型。,2019/2/27,32,NAT代谢的药物有咖啡因、氨苯砜等。 慢代谢者长期接触芳胺类物质易患膀胱癌。 NAT多态性与结肠癌、直肠癌、淋巴癌、喉癌等癌症的发生有关。 NAT多态性与类风湿、系统红斑狼疮、糖尿病等疾病有关。,2019/2/27,（二）N-乙酰基转移酶,33,乙酰化代谢为三态代谢。快慢乙酰化代谢发生率有明显种族差异。 慢乙酰化代谢者：东方人群10-30%，西方人群40-70%。 乙酰化代谢多态性主要

12、与NAT2基因变异有关。,2019/2/27,34,NAT1和NAT2位于第8号染色体(8q21.1-21.3)，分别编码33KD和31KD的蛋白质。 NAT1的野生型为NAT1*4。目前发现6种突变等位基因。 NAT2野生型等位基为NAT2*4，有9种最为常见突变等位基因。多为限制性酶切位点增加或 丢失。,2019/2/27,35,肼屈嗪慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应，降压作用明显增强。 普鲁卡因酰胺慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生红斑狼疮。 慢代谢者应用柳氮磺胺吡啶易出现溶血。,2019/2/27,乙酰化代谢药物在慢代谢者中容易发生不良反应,36,受体（

13、receptor）： 配体或配基（ligand）： 受体基因多态性：在人群中有一定数量(1%)的个体发生了受体编码基因或调节基因突变。,（一）药物受体的遗传变异,2019/2/27,二药物受体和转运体的遗传变异,37,受体氨基酸序列的变化，从而影响受体功能。如雄性激素受体异常。 受体通过上调和下调使受体增敏和脱敏。如2肾上腺素受体变异，2受体激动剂敏感变化。,2019/2/27,1.受体基因多态性改变受体稳定性和受体调节,38,受体上存在识别特异性配体的结构域，其多态 性变异会影响与配体亲和力。如胰岛素耐受体。,2019/2/27,2.受体基因多态性改变药物与受体的亲和力,3.受体之间的互相调

14、节,一个受体所介导的效应可影响另一个受体的数 量和功能。如某些细胞内的激素受体的靶基因 就是受体基因。,39,P-糖蛋白是多药耐药(MDR1)基因编码的。 P-糖蛋白的功能。 P-糖蛋白存在于血-脑脊液屏障脉络网中，抑制许多药物在脑中蓄积。,2019/2/27,1.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp),（二）转运体的遗传变异,40,编码P-糖蛋白的MDR1基因至少有48个单核苷酸多态性，多态性分布呈明显的种族差异。 普遍认为肿瘤细胞内的P-糖蛋白存在过量表达和骨髓组织存在低水平表达。,2019/2/27,41,MDR基因具有种族差异。目前发现MDR1基因SNP变异位点81个、M

15、DR2基因41个、MDR3基因30个等。 MDR2是一种特异性的有机离子通道蛋白，与伊托铂苷等药物的耐药性和转运有关。 MDR1与乳腺癌、肺癌等肿瘤的耐药性有关。,2019/2/27,2.多药耐药相关蛋白(MRP),第三节 心血管疾病的遗传药理学,2019/2/27,42,一、心血管疾病与基因多态性 二、遗传多态性与心血管疾病药物疗效的关系,43,ApoE与膜特异受体结合，参与脂蛋白代谢。 目前发现的ApoE多态性有：ApoE的cDNA158密 码子CGC(精氨酸)突变为TGC(半胱氨酸)(2)；112密码子TGC突变为CGC(4)。,（一）参与脂代谢的基因多态性,2019/2/27,一心血管

16、疾病与基因多态性,1.载脂蛋白E（ApoE）基因多态性,44,LPL是参与脂质和脂蛋白代谢的关键酶。 LPL的SNPs有：Trp86Arg、Ser447Ter等。 Ser447Ter是由于LPL基因的第9个外显子第1595位碱基发生CG的突变。 携带有突变G等位基因者血浆三酰甘油低，高 密度脂蛋白高。,2019/2/27,2.脂蛋白脂肪酶(LPL)基因多态性,45,LDL与受体结合后可抑制内源性胆固醇的合成。 LDL受体约56种突变(缺失、插入、错义和无义)。 家族性胆固醇血症是由于LDL受体发生突变。,2019/2/27,3.低密度脂蛋白 (LDL)受体基因多态性,46,CETP将胆固醇从HDL和LDL降至极低密度脂蛋白。 Taq多态性是第1个内含子的第227碱基发生沉 默突变，该位点形成了Taq酶切位点(包括野 生型B1和突变型B2)。 Taq多态性可基因剂量依赖性影响普伐他汀的 疗效。,2019/2/27,4.胆固醇酯转移蛋白 (CETP)基因多态性,47,ACE是一种