《药物的杂质检验》ppt课件

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1、第三章 药物的杂质检查,第一节 药物的杂质及其来源,一、药物的纯度,指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。,杂质（impurity）是指： 1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质,二、药物中杂质的来源,1. 生产过程中引入,（1）原料、反应中间体及副产物,（2）试剂、溶剂、催化剂类,（3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质,2. 贮藏过程中产生,水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等,易发生水解反应的

2、结构：,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,易发生氧化反应的结构：,醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,例在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,三、杂质的分类,药物中的杂质按来源分为,1. 一般杂质：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。,2. 特殊杂质：指某一个或某一类药物在生产或贮藏过

3、程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。,四、药物的纯度与化学试剂的纯度,药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。 化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。,第二节 药物的杂质检查法,一、杂质限量,指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示,杂质量 杂质限量 杂质量,药品合格,药品不合格,二、药物的杂质检查法,1. 对照法 限量检查法 特点：不需知道杂质的准确含量,2. 灵敏度法,系指在供试品

4、溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。 特点：不需对照品,3. 比较法,含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸光度、pH值等。 特点：准确测定杂质的量，不需对照品。,三、 杂质限量的计算,示例1：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g,已知：c1 g/ml1106 g/ml V2ml L0.0001%,第三节 一般杂质检查,一、一般杂质检查规则,药品检验操作标准规定： 1. 遵循平行操作原则,（1）仪器的配对性 如

5、纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致 （2）对照品与供试品的同步操作,2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过2%，1g不超过1%,3. 正确的比色、比浊方法,4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试管和对照管各复查二份,二、氯化物检查法,（一）原理 对照法,（二）检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml,纳氏比色管中，加水使成约40m1， 摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50m

6、l纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照溶液。,于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得,（三）测定条件,1. 氯化物浓度以50ml溶液中含5080g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标准NaCl溶液58ml。,2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。,（1）加速AgCl浑浊的形成；,（2）产生较好的乳浊；,（3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。,3. 试剂：硝酸银,5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见

7、光易分解。,4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀,6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。,7. 平行操作原则,（四）干扰及排除,1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。,（1）内消色法：倍量法，为取供试品两等份，其中一份经处理，消除其中待测离子后加入一定标准量的待测离子作为对照管，另一份作为供试品管，在相同条件下依法操作，检查待测离子是否超过限量 。,（2）外消色法：外消色法为加入一定的有色物，如稀焦糖等，或经处理降低色度，不干扰测定，如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。,2. 当有其它干扰物质存在时，必需在检查前除

8、去 （1）碘中氯化物和溴化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查 （3）溴化物中氯化物的检查,3. 不溶于水的有机药物,（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。,（2）加热使供试品溶解，放冷，过滤，取滤液进行检查。,（3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。,三、硫酸盐检查法,（一）原理 对照法,（二）测定条件,1. 标准K2SO4溶液:每1ml 相当于0.1mg的SO42，50ml溶液中含0.10.5mg的SO42所显浑浊梯度明显，相当于标准K2SO4溶液1.05.0ml。,2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸2ml为宜。,3. 试剂：氯化钡,

9、5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。,4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀,若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。,（三）干扰及排除,四、铁盐检查法,1. 原理 对照法,（一）硫氰酸盐法 ChP（2005）、USP（24）,2. 检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成,35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液)，置50m

10、l纳氏比色管中，,加水使成25ml，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35m1后，加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得,3. 测定条件,（1）用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解），标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g /ml，50ml溶液中含1050g的Fe3+显色梯度明显，一般取标准铁溶液1.05.0ml,（2）反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。,（3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行,（4）检查Fe2+和Fe3+,（5）铁盐检

11、查时，加氧化剂氧化Fe2+为Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。 加硝酸后加热也可氧化Fe2+为Fe3+,（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。,4. 干扰及排除,（1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。,（2）具环状结构的有机药物，需经700800炽灼破坏处理后再依法检查。,（3）干扰离子的影响,五、重金属检查法 以铅为代表,中国药典（2005年版）共收载四法。,（一）第一法 硫代乙酰胺法,1. 原理 对照法,适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。,2. 测定条件,（1）用硝酸铅配制标准铅贮备

12、液（加硝酸防止Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为27ml溶液中含1020g的Pb2+。,（2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。,（3）显色剂：从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显色剂,（1）供试品如有色，需经处理后方可检查。,A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。,B. 内消色法,C. 微孔滤膜过滤法,3. 干扰及排除,（2）若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰,（3）若药

13、物本身能生成不溶性硫化物时，可加入掩蔽剂消除干扰。如ZnSO4中重金属的检查，要在碱性下加KCN掩蔽Zn2+后，依第三法检查。,（二）第二法 炽灼残渣法,适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。,500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。,1. 原理 对照法,2. 操作方法,（三）第三法 硫化钠法,适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。,1. 原理 对照法,2. 测定条件,（1）NaOH碱性条件下,（2）显色剂：硫化钠,（四）第四法 微孔滤膜法,适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。 依一法检查，微孔滤膜过滤后比较色斑。,USP（2

14、3）检查重金属时，使用硫化氢试液显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管（含25ml供试品溶液和2ml标准铅溶液），三管同法检查。 我国药品检验操作标准中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。,六、砷盐检查法,（一）古蔡法,遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较,1. 原理 对照法,2. 操作方法,（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备,（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作,3. 测定条件,（1）标准砷溶液临用新配，1g/ml。,（2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。,（3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：,A. 还原As5

15、+为As3+，加快反应速度；,B. 碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；,C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；,D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在也不干扰测定。,（4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。,（5）锌粒应无砷,（6）砷斑不稳定，应立即观察,4. 干扰及排除,（1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加HNO3，使氧化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。,（2

16、）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为Fe2+。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。,（3）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。 常用的有机破坏方法：,（4）本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g的供试品。,碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查,（二）Ag-DDC法 检查、含量测定 ChP(2005)、USP（24）,对照法,砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原 AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。,用有机碱吸收反应产生的HDDC有利于反应的进行。USP（24）用吡啶，ChP（2005）用三乙胺。,本法适用于含Sb量小于500g的供试品。,检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。 1. 原理 样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%0.2%,