《药物潜优化》ppt课件

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1、第十节 前药和药物传递系统,前药(潜药, prodrug) 化合物本身没有活性, 但在体内通过代谢和生物转化,成为有活性的化合物, 称为前药。 药物潜优化(Drug latentiation) 将有活性药物转变成非活性药物,在体内经酶或化学作用,生成原药发挥作用,先导化合物进行潜优化战略的应用,水溶性(如注射用药/滴眼液) 吸收分布 药物靶部位浓度不足,根据靶部位的特性改变脂溶性或水溶性 药物作用于特定位点 组织或者器官存在高浓度或独特的酶 不稳定 药物到达靶器官前就已代谢失活 延长药物作用时间 毒性 病人的可接受性气味,口感,注射时的疼痛感 制剂问题如挥发性的药物前药化制成固体片剂,潜优化药

2、物的类型 载体前药(Carrier-linked Prodrug)和生物前体(Bioprecursor) 载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作用的结构部分)暂时性结合, 在适当的时候通过酶的作用去除载体,如酯的水解, 释放出活性化合物 生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药, 不是活性化合物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变, 称生物前体前药. 生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到.,载体前体药物分类 Bipartate:生物活性物质和载体直接相连 Tripartate:载体通过link与药物相连 Mutual pr

3、odrug:两个药物(通常有协同作用)相互连接,可互为载体.,优良的载体前体药物一般符合下列标准: 1.药物与载体通常以共价键结合 2.原则上前体药物活性较弱或没有活性 3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开 4.载体要无毒 5.为保证药物有效浓度,母体药物的释放要快,载体前药的官能团连接,醇、酸和相关基团 酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备，易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效应调节稳定性 胺 磺酰胺 羰基化合物,醇做成酯的前药,有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前药 琥珀酸酯可用来加快酯的水解 酯的活性太高，可以增加立体障碍或者延长脂肪酸的碳链

4、来降低水解速率 酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式,中性介质时比非离子化酯稳定,抗风湿药物,胺制成载体药物,酰胺由于较难水解，较少用于前药制备 活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前药设计 氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解离，可用于前药,J. Med. Chem. 2002, 45, 744-747,Amino Acid Prodrugs: Lysine and Alanine,抗惊厥药物Progabide,通过还原体系的载体前药,磺酰胺 羰基席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶唑啉（oxazolidine）， 噻唑啉（thi

5、azolidine）,Bipartate 载体前药举例,增加水溶性,依托泊甙 BMY40481,Tween 80，聚乙二醇，乙醇,提高吸收与分布的前药,用于皮炎，瘙痒,抗青光眼药物，易于穿透角膜,作用于特定位点的前药 药物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被动转运,肠道灭菌药物，只能直肠给药,口服,Dibenzoyl-ADTN: 多巴胺激动剂 可到达中枢神经,抗惊厥药物 1 300,易于穿透血脑屏障,前列腺癌 : 癌细胞中含有丰富的磷酸酯酶和酰胺酶,前药活化酶在正常组织中要低浓度或者缺失 前药活化酶在肿瘤细胞中要有足够的表达和催化活性 前药是肿瘤中酶的良好底物,但不能被肿瘤细胞以外的体内酶活化

6、 前药要能穿过肿瘤细胞膜 前药和原药的毒性区别要大 活化药物要能高度扩散或者被肿瘤邻近细胞主动吸收,并杀死邻近未表达该酶的肿瘤细胞 活性药物合适的半衰期:能杀死邻近肿瘤细胞,而不泄露至肿瘤细胞以外从而引起其他损害,寄生结肠处的细菌将糖甙水解，释放原药,增加稳定性,Propranolol 首过效应严重,口服生物利用度低,血药浓度提高8倍,治疗鸦片成瘾, 本身无成瘾性,生物利用度提高45倍, 28倍,延长作用时间,降低释放速率 减少用药的剂量和频率 消除夜间用药 增加了病人的耐受性 减少了快速释放药物浓度波动的不利影响 低剂量,慢释放,减少了毒性 减少了胃肠道的副作用 通常用长链脂肪酸酯来缓释,水

7、解慢,可肌注,达峰时间 26小时,芝麻油肌注, 药效持续1月,半衰期 68 小时,作用1月,抗炎药物 Tolmetin sodium 达峰时间 1小时,9小时,降低毒、副作用,抗青光眼, 降低视觉的副作用,增加病人的耐受性,抗菌素Clindamycin,减少注射疼痛,减少乙酸酯口服的苦味,儿童用药,Sulfisoxazole bitter tasteless,制剂问题,下泌尿道感染的预防用药，适用于泌尿道术后及膀胱镜检查后留置导尿管者； 在偏酸性条件下（尿液PH约6.5), 水解为甲醛 和马尿酸，甲醛有杀菌作用,水解为醋酸,抗真菌,大分子药物载体系统,一般战略 利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白

8、,肝素,荷尔蒙,白蛋白,脂质体,DNA, 右旋糖苷,抗体等大分子,将药物通过共价键结合上去,由于大分子理化性质的改变而影响药物的分布和吸收. 优点: 理化参数可以通过大分子来改变调节; 作用位点靶向性较强; 毒副作用可以降低 缺点: 口服不一定能很好吸收, 有可能产生免疫反应. 合成聚合物 聚合物与药物的轭合物一般不能通过细胞膜,但能通过细胞的胞饮作用进入细胞内, 一般不能在体内降解, 需要512个月从体内消除. 聚合氨基酸 其它大分子载体给药系统,Same potency , less toxic,立体障碍steric hinderence,无雄激素活性,活性与睾酮相当,间隔臂 spacer

9、 arm,聚合氨基酸 选择合适的氨基酸做载体,能降解; 可以克服耐药性.,二氢叶酸还原酶抑制剂 抗肿瘤 聚合L-赖氨酸 能增加摄取, 克服耐药性, 对固体瘤的选择性增加 聚合D-赖氨酸 无活性,炔诺酮 , 该缓释可在大鼠中持续9月以上,Tripartate prodrug三联载体前药,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,spontaneous,Linker,Drug,Bioconjugate Chem. 2001, 12, 414-420 a Paclitaxel Prodrug,氨苄西林, 口服生物利用度 约40%,R=alkyl,

10、aryl 啮齿动物中很快水解, 人体中较稳定,巴氨西林,匹氨西林,BA 9899%, 15min内ampicillin进入血液,氧化还原药物释放系统-穿过血脑屏障,Mutual prodrug A mutual prodrug is a bipartate or tripartate prodrug in which the carrier is a synergistic drug with the drug to which it is linked.,Sultamicillin 舒他西林,生物前体前药,生物前体前药的活化方式: 质子活化 水解活化 消除活化 氧化活化* 还原活化* 核苷活

11、化 磷酸化活化,质子活化,水解活化,消去活化 抗风湿性关节炎药物leflunomide,二氢乳清酸脱氢酶,氧化活化,抗肿瘤药物丙卡巴肼,Carbamazepine anticonvulsant,active,治癫痫药巴氯芬(Baclofen),潜药,巴氯芬,Journal of Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 45, No. 12,DA agonist treat PD,还原活化,水溶性差,易被腺苷脱胺酶脱胺,P450,治疗单纯疱疹病毒的脑部感染,抗原虫药物如鸽子的毛滴虫,low membrane permeability no cellular activit

12、y,J. Med. Chem. 2007, 50, 856-864,type II diabetes and obesity.,Tumor-Selective Nitroimidazolylmethyluracil Prodrug Derivatives: Inhibitors of the Angiogenic Enzyme Thymidine Phosphorylase J. Med. Chem. 2003, 46, 207-209,核苷活化,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,磷酸化活化,Selectively taken up by viral DNA polymerase,Normal c

13、ellular DNA polymerase,硫酸化活化,毛发促进剂,有活性,活性更强,脱羧活化,levodopa,软药(Soft Drug): 指本身有治疗效用或生物活性的化学实体,在体内起作用后,经预料和可控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性化合物. 软药和前药的区别： 一是它们的先导物不一样: 前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物； 二是它们的作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。,Hard drug: A hard drug is a nonmetabolizable compound, characterized either by high lipid solubility and accumulation in adipose tissues and organelles, or by high water solubility. In the lay press the term “Hard Drug“ refers to a powerful drug of abuse such as cocaine or heroin,基于活性代谢物的软药设计以此为先导,