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1、非霍奇金淋巴瘤的治疗进展 与规范治疗,中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院,简史,1832年，Thomas Hodgkin 首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤：霍奇金病。 30年后，Robert Wilks 再次将这一种独特的疾病进行了描述，他发现Hodgkin已在他之前发表了。 1898年，Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞，后来经Dorothy Reed的详细描述，称为Reed-Sternberg cell 100多年后，英国外科医生Denis Burkitt在东非的研究发现一种累及下颌（jaw）的淋巴瘤，现称Burkitts lymphoma。 非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60
2、、70年代的联合化疗。,概念 恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML) 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma, NHL) 霍奇金病或霍奇金淋巴瘤(Hodgkins disease, HD)。 结外淋巴瘤 B细胞淋巴瘤 T/NK细胞淋巴瘤（CD2+, CD56+, ） 惰性淋巴瘤/侵袭性淋巴瘤/高度侵袭性淋巴瘤 分子免疫学/分子遗传学（FISH/PCR):TCR/IgH,染色体移位，缺失，基因扩增与过表达等, (C-myc 100%BL;BCL-1/95%MCL,BCL2/80-90%FL,ALK-1/ 40-60%ALCL),淋巴瘤发病状况 ML在我国死
3、亡率居全部恶性肿瘤第11位。 NHL发病率在欧美国家逐年增加，主要是AIDS患者增多，3%AIDS发生NHL。,美国每年NHL新病例数约5万6千多例，占所有新诊断肿瘤病例数4%，肿瘤死亡26,300例。年龄发病率曲线呈指数性增长 。非霍奇金淋巴瘤在10岁之前相对少见，发病率在25岁之前逐渐地增加。在25岁后, NHL发病率迅速增加， 55岁后发病率增加到最高。目前，NHL在美国位列癌症死因的第5位。,1993年至1997年间, 美国NHL的总年龄调整发病率16.0 /10万/年, 诊断时65岁以下的发病率9.3 / 10万/年，而65岁或65岁以上的发病率77.0 /10万/年。年轻患者死亡率
4、是2.8/10万/年，而年老的患者死亡率是43.6 /10万/年。1989年至1996年间，NHL年龄调整的5年相对生存率是51.6；年轻患者生存率55.1，而年老患者的生存率是47.1。,1993年至1997年，美国NHL发病率男性高于女性(分别19.8和12.7/10万/年)，白人高于黑人 (分别16.5 和12.6/10万/年)。同一时期，年龄调整的每年死亡率男性略高于女性 (分别8.5和5.6/10万/年)，白人略高于黑人 (7.1和4.9 /10万/年)。年龄65岁和65岁以上的患者死亡率最高。在美国NHL的5年相对生存率女性高于男性 (分别56.7%和47.6%)，白人高于黑人 (
5、分别52.6%和41.9%)。在所有的性别和人种中，年龄65岁和65岁以上患者的生存率一直较低。,我国ML特点 沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地； HD发病年龄40岁左右，无双峰； HD所占比例低于西方（10%与40%）； 在NHL中滤泡型所占比例很低5.5%；西方 4045%，弥漫型占绝大多数； T细胞淋巴瘤所占比例高28.5%；西方721%； 结外淋巴瘤所占比例2649.7%；西方1015%。,淋巴瘤有关病因与机理 EB病毒与Burkitt淋巴瘤、HD有关； 人类嗜T细胞病毒，HTLV-1-成人T细胞淋巴瘤/白血病，HTLV-2毛细胞白血病，HTLV-3(HIV)-AIDS/NHL，k
6、aposi肉瘤。 免疫缺陷性疾病，多为NHL，90%为结外型，以中枢神经系统和胃肠道发生率多见。,淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变 最常见的染色体异位有t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;32),60%的变异集中在14q32。 Burkitts淋巴瘤80%有t(8;14)(q24;q32)易位,导致c-myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化. 滤泡淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)易位导致bcl-2基因表达，可见于90%滤泡淋巴瘤，50%Burkitts淋巴瘤，30%弥漫大细胞淋巴瘤。 T细胞受体基因重排(TCR)。,B细胞抗原刺激后转化过程 lu
7、kes(1978): 记忆细胞 BC小裂大裂小无裂大无裂B免疫母细胞 浆母细胞浆细胞,中心母细胞 中心细胞 成熟浆胞,B淋巴细胞 (无裂细胞) (裂细胞）,免疫母细胞 浆细胞样淋巴细胞 浆细胞,Lennert(1978),非霍奇金淋巴瘤的进展,病理学分类 B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展 放射免疫治疗的进展 联合化疗方面的进展 高剂量化疗与ASCT,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22) (q34; q11.2); BCR-ABL1
8、B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21) (p13; q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14) (q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19) (q23; p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,前体细胞,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾
9、边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病：Alpha重链病；Gamma重链病 ； Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,惰性B细胞,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发中枢神经系统DLBCL 原发皮肤DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性DLBCL 与慢性炎症相
10、关DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿病 原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,侵袭性B细胞,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤
11、，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病 ，Szary 综合征 原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发皮肤间变大细胞淋巴瘤 原发皮肤 T细胞淋巴瘤 原发皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发皮肤CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,霍奇金淋巴瘤 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减
12、型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD #,诊断 病理活检 组织细胞型态学诊断为基础 蛋白水平的免疫组化检查为必要补充 基因水平检查应当开展 染色体水平检查更先进,弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分类,DNA 芯片用于化疗后患者的预后评估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,Activated B-celllike,Type 3
13、,Germinal-center B-celllike,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of gene expression,Low,免疫组化方法确定B细胞起源流程,-,+,-,生发中心型 CD10+ 或 BCL6+ 和 MUM1-,非生发中心型 CD10- 和 MUM1+ 或 CD10- 和 BCL6-,免疫组化方法判断起源细胞,CD10,BCL6,MUM1,+,+ or -,+ or -,-,+ or -,+,-,-,+ or -,Updated Kiel classifica
14、tion of non-Hodgkins lymphoma (1992) B-cell line Low-grade malignant lymphomas Lymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Hair cell leukemia Lymphoplasmacytic/cytoid (immunocytoma) Plasmacytic Centroblastic-centrocytic (follicular +/-diffuse; diffuse) Centrocytic (mantle cell)
15、Monocytoid,including marginal zone cell High-grade malignant lymphomas Centroblastic Immunoblastic Burkitts lymphoma Large-cell anaplastic(Ki-1 +) Lymphoblastic,T-cell line Low-grade malignant lymphomas Lymphocytic Chronic lymphocytic leukemia Prolymphocytic leukemia Small cell, cerebriform Mycosis
16、fungoides/Szary syndrome Lymphoepithelioid (Lennerts lymphoma) Angioimmunoblastic(AILD) T-zone lymphoma Pleomorphic, small cell(HTLV-1+/-) High-grade malignant lymphomas Pleomorphic, medium-sized and large cell (HTLV-1+/-) Immunoblastic (HTLV-1+/-) Large-cell anaplastic(Ki-1 +) Lymphoblastic,国际工作分类(1981) 低度恶性 A.小淋巴细胞型 B.滤泡性小裂细胞为主型 C.滤泡性小裂与大细胞混合型 中度恶性 D.滤泡性大细胞为主型 E.弥漫性小裂细胞型 F.弥漫性大、小细
