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1、分类号： 密 级： 学 号： 单位代码： 石河子大学石河子大学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 计算辅助酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶抑制 剂的研究 学位申请人 指 导 教 师 申请学位门类级别工学工学 硕士硕士 学科、专业名称应用化学应用化学 研究方向绿色合成与转化绿色合成与转化 所在学院化学化工学院化学化工学院 中国新疆石河子 2013 年 6 月 Computer Modeling on Inhibitors of Acyl-Coenzyme A: Cholesterol Acyltransferase A Dissertation Submitted to Shihezi Univ
2、ersity In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Master of Engineering By Wang Ling (Applied Chemistry) Dissertation Supervisor: Prof. Dai Bin Prof. Yan Ai-Xia June 2013 石河子大学学位论文独创性声明及使用授权声明石河子大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人所呈交的学位论文是在我导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知， 除文中已经注明引用的内容外 ，本论
3、文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文 的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中作了明确的说明并表示谢意。 研究生签名： 时间： 年 月 日 使用授权声明 本人完全了解石河子大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文并向国 家主管部门或指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文在学校图书馆保存并允许 被查阅。有权自行或许可他人将学位论文编入有关数据库提供检索服务。有权将学位论文的标 题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 研究生签名： 时间： 年 月 日 导师签名： 时间： 年 月 日 I 计算辅助酰基辅酶计算辅助酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶抑制
4、剂的研究胆固醇酰基转移酶抑制剂的研究 摘摘 要要 动脉硬化（Atherosclerosis）是引发心脑血管疾病的主要原因，已经严重的影响到 人类健康。虽然汀类药物可以广泛应用于动脉硬化的治疗，可是服用他汀类药物期间， 经常伴随着并发症和不良反应的发生。因此，科研工作者迫切地需要从新的靶点出发， 寻找治疗动脉硬化新型药物。在细胞和生物体的胆固醇代谢平衡中起着非常重要的作 用。目前在哺乳动物细胞中发现两种基因编码 ACAT（ACAT1 和 ACAT2） 。ACAT1 广泛存在于各种组织细胞中与细胞胆固醇代谢平衡有关；而 ACAT2 则选择性地在小 肠和肝脏细胞中表达，主要参与饮食中胆固醇的吸收和载
5、脂蛋白的装配。人类一些重 要疾病如：涉及心脑血管病的动脉粥样硬化、神经系统的阿尔海默氏疾病及胆结石病 等，都与 ACAT密切相关。因此，ACAT 已成为国际前沿密切关注的筛药靶标。本论 文运用计算化学、构效关系等方法，对酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶的抑制剂进行研 究。 第一部分：用自组织神经网络和支持向量机的方法分别建立了酰基辅酶 A:胆固醇 酰基转移酶（ACAT）抑制剂的选择性的分类模型。通过文献查阅，收集了 97 个 ACAT 抑制剂，利用 ADRIANA.Code 软件计算得到 249 个分子结构与性质描述符，利 用相关性分析和逐步线性回归，完成描述符筛选并用自组织神经网络和支持向量机
6、的 方法分别建立了四个酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶分类模型，四个模型的预测正确率 都在 85%以上。这些模型可以很好的将 ACAT 抑制剂的选择性划分为三个类别，即： 对 ACAT1 有选择性抑制，对 ACAT2 有选择性抑制和没有明显选择性抑制。此外，我 们还利用分子连接指纹图谱（ECFP_4 fingerprints）分析 ACAT 抑制剂子结构的特征。 本研究是首次利用构效关系方法来探究抑制剂对 ACAT1 和 ACAT2 的选择性。 第二部分，建立了酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶2（ACAT2）抑制剂生物活性的 定量预测模型。通过文献查阅，收集了95个ACAT2抑制剂针生物活性数据。
7、利用 ADRIANA.Code软件计算得到469个分子描述符。通过自组织神经网络分别划分训练集 和测试集，用相关性分析和逐步线性回归方法最终筛选得到11个描述符用于模型的建 立，利用多元线性回归（MLR）和支持向量机（SVM）的方法分别建立了两个定量构 效关系预测模型，所有的模型相关系数均达到了0.9以上。Y-randomization检验也证明 模型不存在随机相关性。这两个模型均可以用来筛选现有的已知数据库来发现可能的 新的具有高活性的先导化合物。 综上所述，以上两个实验的研究均得到了良好的结果。本论文希望通过建立的酰 基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶的分类模型和定量预测模型能够对今后ACAT2
8、抑制剂的虚 拟筛选和构效关系研究提供一定的指导和帮助。 关键词关键词：酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶，定量构效关系（QSAR） ，多元线性回归 II (MLR)，自组织神经网络(SOM), 支持向量机（SVM） II Computer Modeling on Inhibitors of Acyl-Coenzyme A: Cholesterol Acyltransferase Abstract Atherosclerosis is a major cause of cardiovascular disease, which is the most significant causes of de
9、ath of the old people in recent years. Treatment with statins is the well-established fi rst choice for restraining atherosclerosis and hypercholesterolemia, howerver the complications and adverse reactions will appear. To further risk reduction, the desired for new pharmacological agents that targe
10、t specific steps of atherosclerosis has intensified significantly. Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase (ACAT, E.C. 2.3.1.26 ) is an allosteric enzyme that catalyzes the acylation of cholesterol to cholesteryl esters with free cholesterol and long chain fatty acids. This is a promising targe
11、t for the prevention and treatment of atherosclerosis diseases and hypercholesterolemia. In mammals the presence of two ACAT isoforms with distinct functions. A large number of experiments implies that ACAT-2 may be sufficient as a potential target for the treatment of atherosclerosis atherosclerosi
12、s and hypercholesterolemia. In this thesis, we built using structureactivity relationship (QSAR) models to study the selectivity of the ACATs inhibitors and predict the bioactivity of ACAT-2 inhibitors. In the first part of this thesis, 10 molecular descriptors were selected to build ACAT classifica
13、tion models. Based on these descriptors, four models had been built through different classification methods of Kohonens Self-Organizing Map (SOM) and Support Vector Machine (SVM). As it turned out, the predictive accuracies of four models were higher than 85% for the test set, which reflected good
14、robustness of two methods. The SOM and SVM models obtained in this study could be used for further virtual screening research of selective inhibitors of ACAT for the development of a new anti-atherosclerotic agent. In addition, we summarized the structure-activity relationship of selective ACAT inhi
15、bitors, several substructures were found to play important roles in selectivity of inhibitors to ACATs. It was helpful to find out the difference about the selectivity of inhibitors of ACAT1 and ACAT2. In the second part of this thesis, two quantitative models for predicting the bioactivity of ACAT2
16、 inhibitors were built by (MLR) and (SVM) with a data set of compounds (95 inhibitors). A abroad range of descriptors (469 ADRIANA.Code descriptors) had been investigated. And 11 selected descriptors can reflect the fundamental structure and characteristics of a molecule in detail, and it turned out that these chemical properties of a molecule (charge, electronegativity) were all imp
