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1、,第31章 肾上腺皮质激素药,肾上腺皮质激素 -甾体类化合物 由肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。,概 述,盐皮质激素球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）,水盐的代谢 糖、脂肪和蛋白质的代谢 影响性生理,肾上腺皮质激素分类及功能,皮质激素结构及构效关系,基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C17的醇酮基,3,4,5,20,活性 必要基团,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O但与C18相连,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有=O或-OH； C1-2为双键，抗炎作用增
2、强(4-5倍)，水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,抗炎、水钠潴留作用均增强,第一节 糖皮质激素,糖皮质激素分泌调节（HPA轴）,生理状态: 物质代谢 应激状态 适应环境变化 药理剂量： 抗炎 免疫抑制 抗休克 ,CRH：促肾上腺皮质激素释放激素 ACTH：促肾上腺皮质激素,生理作用影响物质代谢,糖代谢：升高血糖 促进糖原异生 减慢葡萄糖的分解 抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,2. 蛋白质代谢：负氮平衡 促进蛋白质分解 抑制蛋白质合成 加速氨基酸和尿氮的排泄 导致生长缓慢、消瘦、创伤不愈、皮肤变薄,生理作用影响物质代谢,脂肪代谢：向心性
3、肥胖 促进脂肪分解，抑制脂肪合成 激活四肢皮下的脂酶，脂肪分解并重新分布在面部、胸部、背部、腹部、臀部 导致水牛背、满月脸,生理作用影响物质代谢,水盐代谢：（较弱） 保钠排钾，导致高血钠，低血钾 抑制钙吸收，促进钙排出，导致低血钙，骨质疏松 影响核酸代谢 通过调节基因转录，实现对各种代谢的影响,生理作用影响物质代谢,长期使用糖皮质激素的患者，应采取低盐、低糖、低脂、高蛋白、高钙饮食,吸收 口服、注射、皮肤给药均可吸收 分布 肝中分布最多，血浆次之 血浆蛋白结合率为90% ，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合；10%与白蛋白结合 CBG在肝脏合成，肝肾功能不良时，GC游离型增多,体内过程
4、,消除 主要由肝药酶代谢，肝功低下导致半衰期延长 与肝药酶诱导药合用，应加量 可的松、泼尼松无活性，需在肝脏转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者应直接使用氢化可的松或泼尼松龙,体内过程,抗炎 免疫抑制与抗过敏 抗休克 影响血液与造血系统 其他 退热 兴奋中枢 促进消化,药理作用,作用强大，可对抗各种原因所致炎症 可用于炎症的各个阶段 炎症初期：红、肿、热、痛症状减轻 炎症后期：延缓肉芽组织生成，抑制瘢痕形成 抗炎的同时，降低机体的防御功能，致感染扩散、创口不愈 有一定的退热作用,1、抗炎,炎症是机体针对致炎因素对局部组织的损伤所产生的防御性反应。在局部表现为：红、肿、热、痛。,抗
5、炎机制：基因效应,GC-GR结合为复合物，Hsp90、Hsp70解离。复合物活化，进入核内 与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应元件(GRE)或负性糖皮质激素反应元件(nGRE)结合，相应转录增加或减少，进而影响蛋白质合成,（1）对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响 诱导脂皮素1 的表达，抑制磷脂酶A2(PLA2)活性，抑制AA生成，减少PG和LT等炎性介质生成，降低血管通透性，抗炎 抑制NOS和COX-2，减少NO和PG生成 诱导ACE的生成，以降解缓激肽 其中地塞米松和倍他米松抗炎作用最强,（2）对细胞因子及黏附分子的影响 抑制多种细胞因子的基因转录， IL-1、2、5、6、8，TNF、GM-CS
6、F 抑制ICAM-1、E-选择素等黏附分子的基因转录 （3）诱导炎症细胞凋亡 下调C-myc、C-myb的基因表达，抑制细胞增殖 上调特异性核酸内切酶基因表达，诱导细胞凋亡,抑制免疫过程的多个环节： 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 阻碍淋巴细胞增殖，加速致敏淋巴细胞的破坏 小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫 消除免疫反应所致的炎症反应 减少组胺、5-HT、缓激肽等释放，减轻过敏症状,2、免疫抑制与抗过敏作用,3、抗内毒素作用,提高机体对细菌内毒素伤害的耐受力 缓和机体对细菌内毒素的反应 减轻细胞损伤，缓解败血症症状 不能破坏内毒素 对细菌外毒素无效,4、抗休克作用,除与抗炎、免疫抑制、抗内
7、毒素有关外： 稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶的释放（对已经释放的酶无灭活作用，故休克晚期疗效不好） 增强心肌收缩力，增加心输出量 扩张痉挛血管，并降低血管对某些缩血管物质的敏感性,5、血液与造血系统 刺激骨髓造血功能 增加：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞；大剂量增加血小板和纤维蛋白原，缩短凝血时间 降低：淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性白细胞,6、其他 退热：抑制体温调节中枢、稳定溶酶体膜、减少内源性致热源的释放 兴奋中枢：减少GABA含量，出现欣快、激动、失眠，偶发精神失常，儿童易致惊厥。 促进消化：促进胃酸和胃蛋白酶的分泌（胃溃疡病人禁忌）,临床应用,替代疗法 急性严重感染 休克 防止某些炎症的后遗症
8、 自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植 血液病 皮肤病,1、替代疗法,替代疗法：肾上腺皮质功能不全 急性或慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病） 脑垂体功能减退症 肾上腺危象 肾上腺次全切除术后,2、严重感染（最主要用途）,用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用 利用其抗炎、抗内毒素、抗休克的作用，增强机体对应激的耐受力，迅速缓解症状，度过危险期 必须指出：GC无抗菌作用，并且降低机体的免疫力，因此，必须合用足量有效的抗生素控制感染 病毒感染一般不用，因其减弱防御功能，有使病毒扩散的危险,感染中毒性休克：首选，合用足量抗生素，及早、短时、大剂量突击治疗 过敏性休克：次选，可与首选药AD合用 心
9、源性休克：结合病因治疗 低血容量休克：补足循环血量效果不佳时，采用超大剂量激素治疗,3、休克,4、防止某些炎症的后遗症,防止粘连 防止疤痕形成,自身免疫性疾病：综合疗法，不宜单用。缓解症状，无法根治 过敏性疾病：其他抗过敏药物无效时，辅助治疗 器官移植：减少免疫排斥,5、自身免疫性疾病和过敏性疾病,6、血液病： 急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等。改善症状，停药易复发 7、皮肤病： 接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、神经性皮炎等,一、长期大剂量应用 医源性肾上腺皮质功能亢进症 诱发或加重感染 消化系统并发症 骨质疏松、延缓伤口愈合、肌肉萎缩、生长迟缓
10、 精神失常 白内障、青光眼 妊娠头三月偶见胎儿畸形,不良反应,长期使用引起物质代谢和水盐代谢紊乱所致： 负氮平衡、皮肤变薄 向心性肥胖 痤疮、多毛、水肿 高血压、高血脂、高血糖 低血钾、肌无力 骨质疏松,1、医源性肾上腺皮质功能亢进征（库欣综合征）,、诱发或加重感染 抗炎不抗菌，且降低机体防御功能 、消化系统并发症 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，诱发或加重胃溃疡、十二指肠溃疡（禁与水杨酸类合用） 4、骨质疏松、延缓伤口愈合、肌肉萎缩、生长迟缓 减少钙的吸收，促进钙排泄，易致骨质疏松。抑制蛋白质合成并促进分解，导致伤口愈合缓慢、肌肉萎缩、生长迟缓,5 、精神失常 6 、白内障、青光眼 7 、致畸作用,
11、二、停药反应 、医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 长期大量连续用药后停药，由于负反馈作用所致。不可骤然停药，必须逐步减量 、停药反跳与停药症状 症状控制之后减量太快或突然停药，原病复发或恶化。可能因为对药物产生依赖性或症状未被充分控制,禁忌症,抗菌药物不能控制的病毒、真菌等感染 活动性结核病 骨质疏松症、骨折或创伤修复期 肾上腺皮质功能亢进症 严重高血压、糖尿病、动脉硬化 溃疡病（胃溃疡、角膜溃疡等） 孕妇 有精神病史,用法,小剂量替代疗法：垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 大剂量突击疗法：严重中毒性感染、休克 一般剂量长程疗法：自身免疫性疾病、顽固性支气管哮喘、恶性淋巴瘤、急淋等 维持量隔日疗法 时辰药理学,本章重点,糖皮质激素生理作用 药理作用 临床应用 不良反应 禁忌症,
