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1、 脂肪形成机理探究 M.E. Fernyhougha, L.R. Buccib, G.J. Hausmanc, J. Antoniod,， J.L. Viercka, M.V. Dodsona，*a ： Muscle Biology Laboratory（肌肉生物实验室）, Washington State University（华盛顿大学）, Department of Animal Sciences（动物科学学院） ,139 Clark Hall（克拉克研究厅）, Pullman, WA 99164, USAb ：Weider Nutrition International（韦德营养国际组
2、织）, Salt Lake City（盐湖城）, UT 84104, USAc ：USDA-ARS, Richard B. Russell Agricultural Research Center, Athens, GA 30604, USAd ：International Society of Sports Nutrition（体育营养国际社会组织） , Deereld Beach, FL 33442, USAReceived 19 June 2004; received in revised form 7 March 2005; accepted 14 March 2005Availabl
3、e online 23 June 2005摘要：肥胖人群近来面临着与健康生活，药物和饮食的斗争问题。而提高我们对脂肪细胞生理学的认识，推导出脂肪新陈代谢的调整路线和脂肪细胞返祖的机理将会为我们提供一个新可选择的方法去减低肥胖潜在的危险。一些调查已证明成熟脂肪细胞可以去分化形成具有分裂增生能力的脂肪细胞前体。对脂肪细胞去分化过程的认识将允许我们找到控制脂肪形成的新方法。关键词：成熟脂肪细胞 ；去分化1. 前言1.1 肥胖的代价美国人民变得越来越胖；而我们的社会无论是老年人还是青少年也都变得更胖了(Flegal et al., 2002; Sturm, 2003)。肥胖与许多机能障碍息息相关，包括
4、型糖尿病和心脏病(National Task Force onthe Prevention and Treatment of Obesity, 2000)。肥胖的花费甚至是令人震惊的，它在美国医疗保障机能障碍支出中排行第三的。美国将近 10%的医疗保障支出都用在肥胖问题上（Colditz，1999） 。肥胖的代价也可体现在失去生产力和提前死亡方面(Aronne, 2001; Colditz, 1999;Visscher and Seidell., 2001)。美国虽然已花费数十亿美元在治疗专家，减肥计划，锻炼机器和饮食产品方面着手试图减轻国人体重。但在某种程度上，它们都是没有效果的，因为美国人
5、似乎并不能在任何一个项目上坚持下去。所以到最后他们仍然保持着吸收过量能量的习惯，并且把原来成功减掉的体重又增加回来了。与肥胖斗争的关键在于获得脂肪细胞的生理生化信息。1.2 脂肪细胞的生理特性在细胞水平上，肥胖由两种不同的生理途径形成。第一，脂肪的新陈代谢是能量流出或流进脂肪细胞的过程（分别为脂肪生成和脂肪代谢） 。许多综述都有详细介绍脂肪生成和脂肪代谢的形成和过程。(Cornelius et al., 1994; Houseknecht et al., 1998; Kersten, 2001; Kokta et al., 2004; Large et al.,2004)。第二种生理途径被称为
6、脂肪形成，是一种通过纺锤体时期成纤维细胞的可共同识别的细胞转变过程，它首先形成前成脂肪细胞，然后是多囊泡脂肪细胞，最后是成熟脂肪细胞（单囊泡）(Ailhaud et al.,1992; Fajas, 2003; Gregoire, 2001; Rosen and Spiegelman,2000)。虽然每年都有大量关于脂肪的新陈代谢和脂肪形成的科学论文发表，但是，在规划一个有效、外在的疗法上去减低体内脂肪含量或选择性减少脂肪细胞形成所带来的收益是有限的。甚至，大多数关于脂肪形成领域的刊文都认为，一旦前成脂肪细胞在积累脂肪，那么这个细胞就会成为最终分化成为成熟脂肪细胞，因为脂肪的新陈代谢只有那么一
7、种向前的途径。(reviewed in Fernyhough et al.,2005)。有趣的是，根据传统的观念，多余的脂肪细胞是否应该储存在一个特殊的脂肪仓库中，然后梭形细胞就驻留在相关的组织里小部分准备转化为需量的脂肪细胞。1.3 去分化不幸的是，因为目前对成熟脂肪细胞终端学说的信仰，所以很少有关于成熟脂肪细胞返祖成为具分化能力细胞这个具有替代性和潜在性的重要方面的研究。目前来说，不仅仅是脂肪细胞能否通过纤维原细胞或前成脂肪细胞来增殖的问题，还有就是只有有限的科学报告说明成熟脂肪细胞可以去分化成为具有分化能力的细胞(Adebonojo, 1975a, 1975b; Cancello et
8、al.,2005; Fernyhough et al., 2005; Justesen et al., 2004;Sugihara et al., 1986, 1987, 1988)。我们坚信这个新领域可以为体重下降提供一些新的有潜在性的指标。这为诱导成熟细胞返祖为可分化细胞设计药理学上的疗法提供可能。一旦细胞与低分化能力的细胞相类似，它就有可能从某种途径上去终止细胞分化，因而不允许更多的脂肪储存在细胞里面。这里也可能存在另外可选择的方法去阻止成熟脂肪细胞分裂增殖，从而做到减少能积累脂肪的脂肪细胞数量。在这所有方面里，这只是一个纯粹的通过减少具有储存脂肪能力细胞数量的方法。长远地说，具有分裂增
9、殖能力的成熟脂肪细胞的子细胞本身并没有得到多少关注，所以我们估计，破译这些子代细胞“可塑性”的特征将会使我们对现今传统脂肪细胞的认识有更深入的了解。事实上，我们协作的努力已经在纯化脂肪细胞的可重复方法、脂肪细胞去分化的相关文献材料和研究子代细胞重新分化为成熟脂肪细胞工作的启动上都取得了很大的进展。成熟脂肪细胞抑制脂肪形成和子代细胞的脂肪形成现象都将会给科学家提供一个新且有效的减少脂肪形成的途径。1.4 可替代选择当我们观察体外培养的细胞时，我们必须谨慎对待我们的结果。比如说，这里面是否有可能存在着其他对培养细胞存在去分化现象的解释？从传统角度来说，成熟脂肪细胞是没有去分化能力的，更不可能转化为
10、具有分裂增殖能力的细胞。但是我们的确发现准确、成熟、充满脂肪的脂肪细胞开始增殖，还有的也的确转变为子代细胞（其中大部分含有与成熟脂肪细胞等量的脂肪，而其中有一些就出现脂肪非对称分布现象） 。脂肪细胞去分化和后来能够增殖的一个可能解释是，一些成纤维类型的细胞有储存脂肪的能力但在一定时期内不能分化。同样的，我们对于前成脂肪细胞发展能力的原有认识应该得到一些修正。不能分化到终阶段的前成脂肪细胞也应该拥有增殖分裂和代谢脂肪的功能。因此，即使这两种细胞类型拥有外表成熟的特征，在有需要时他们都有能回返到可分裂时期的能力。就是说，一种我们认为是完全成熟的脂肪细胞实际上可能代表着一种我们未能完全认知的细胞-同
11、时具有分裂和增殖表型的细胞。不管这些细胞的真实自然情况是怎么样，我们对于脂肪细胞的原始定义是需要修改了，只有这样我们才能了解脂肪生成的完全机制。另一方面我们要注意的是，成熟脂肪细胞去分化的体外培养环境是被人为控制记录的。体外的培养条件始终是和生物体内的培养条件不一样，而且这种人工制造的培养环境是需要反复评估判定的。其中一个对于这个去分化实验的批判是，培养的细胞并没有充足的营养去提供一个分化水平所需的物质环境也就是说，细胞是处于饥饿状态的。不管怎样，在体外成功诱导成熟脂肪细胞去分化的介质被称为“生长”介质。(Cousin et al., 1999; Gamouet al., 1990; Sugi
12、hara et al., 1987, 1986)。这意味着这种介质拥有足够的营养去诱导细胞分裂增殖-一种已知的对能量和代谢构建模块有高要求的过程。另一个潜在的注意方面是，这些成熟脂肪细胞已进离开了它们在体内环境下的三维结构培养体系，而进入了二维培养体系的塑料细胞培养瓶中。当细胞处于一个三维结构的培养体系时，成熟脂肪细胞存在一个相似的去分化方式，如图所示(Sugihara et al.,1988)。图 1：储存有脂肪的成熟脂肪细胞不对称的分裂成具有增殖能力细胞的显微照片。图 A 代表一个已培养两天的纯化成熟脂肪细胞的电镀（200）电镜图。净化后五天的细胞（图 B 和 C）分裂成两个细胞，显微照片
13、分离三小时后在 200放大率下拍照。图 D 代表从图 A 细胞分裂来的最终的子代细胞（100） 。母代细胞的脂滴可容易地继承到子代细胞中去。总的来说，对于功能紊乱疾病如肥胖症的替代治疗方法，可以包含一种更新，更完全的脂肪生成机制的定义。如果成熟脂肪细胞去分化和分裂所得的两个子细胞会继续分化成数量更多的成熟脂肪细胞。如果这些后来分化的细胞（还有脂肪的积累）得不到控制，这将会是一个导致肥胖的相关影响因素。成熟脂肪细胞的实验（或者不管他们最终会如何表现）可能会为参与脂肪组织形成和生长相关的细胞结构（或生陈代谢）机制的新研究策略。感谢：这个研究目前是由以下机构合作研究和支持的。美国农业部门，有效联系电
14、话号码：2002-38879-01985, 2003-38879-02091, 2003-352606-12880 and 2003-34468-14085；联系人 Weider Nutrition（国际上联系人） ；华盛顿农业研究中心，项目 0913. MVD 是美国农业部区域研究项目 NC-131 的参与者， “骨骼肌生长分化的分子调节机制” 。参考文献：Adebonojo, F.O., 1975a. Studies on human adipose cells in culture: relation of cell size and cell multiplication to don
15、or age. Yale J. Biol. Med. 48, 916.Adebonojo, F.O., 1975b. Monolayer cultures of disaggregated human adipocytes. In Vitro 11, 5054.Ailhaud, G., Grimaldi, P., Negrel, R., 1992. Cellular and molecular aspects of adipose tissue development. Ann. Rev. Nutr. 12, 207233.Aronne, L.J., 2001. Epidemiology, m
16、orbidity and treatment of overweight and obesity. J. Clin. Psychiatry 62, 1322.Cancello, R., Pietri-Rouxel, F., Clement, K., 2005. Spontaneous lipid accumulation in primary cultures of dedifferentiated human adipocytes. Adipocytes 1, 7378.Colditz, G.A., 1999. Economic costs of obesity and inactivity. Med. Sci. Sports Exerc. 31, S663S667.Cornelius, P., MacDougald,
