第十五章 缓释与控释制剂,江西农业大学生物科学与工程学院 生物工艺教研室,2,第一节 概述,一.缓释、控释制剂的概念 缓释制剂 在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放药物,用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂 控释制剂 药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂,3,,缓释、控释制剂涉及许多剂型： 固体制剂中的片剂、胶囊剂等； 液体制剂中的注射剂、混悬剂； 气体制剂中的气雾剂等.,4,二. 缓释、控释制剂的特点,1.减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数； 2. 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用； 3. 减少用药的总剂量,,,5,,,6,,,,7,缓释、控释制剂药物的一般要求,不适于制备缓释、控释的药物 剂量很大（1g） 半衰期很短（1h）、半衰期很长（24h） 不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物） 缓释、控释制剂的缺点 1. 不能灵活调节给药方按（剂量、时间） 2. 设备及工艺制作费用昂贵,8,（一）. 溶出原理 根据溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径 dC/dt: 溶解速度 D: 药物的扩散系数 S: 固体的表面积 δ:扩散层的厚度 V: 溶液介质的体积 Cs: 药物的饱和溶液浓度 C: t时刻药物的浓度,第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法,制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）； 与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）； 控制粒子大小；,9,1 水不溶性包衣膜 dM/dt—释放速度； A—面积； D—扩散系数 K—药物的分配系数； L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程 -,（二）扩散原理,,10,2 含水性孔道的包衣膜 水不溶性包衣膜，但无K参数 制剂的释放接近零级释放,11,3 骨架型的药物扩散,控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程 Q—单位面积在t时间的释放量； D—扩散系数； ；S—药物在释放介质中的溶解度； P—骨架中的孔隙率λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量,12,该公式基于以下的假设：,1.药物释放时保持伪稳态 2.A≥S 3.理想的漏槽条件 4.药物颗粒比骨架小得多； 5.D保持恒定,13,假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为 Q = kHt1/2 KH为常数，药物的释放量与t的平方根成正比,14,,膜控型缓、控释制剂常可获零级或接近零级的释药过程，通过改变聚合物的性质，可使其符合各种药物的特性及临床治疗的需要。
膜控型缓、控释制剂的缺点是： 贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损坏可使药物贮库暴露，从而导致毒副作用15,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法,1 包衣 2 包微囊 3 制成不溶性骨架片剂 4 增加粘度以减少扩散速度 5 制成植入剂 6 制成乳剂,16,（三）溶蚀与扩散、溶出结合 某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程17,（四）渗透压原理,原理与构造 片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物. 片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透. 包衣膜开细孔,18,片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出,特点：能恒速的释放药物，血药浓度稳定不受环境Ph 、胃肠蠕动等因素的影响19,影响因素：,半渗透膜的厚度、孔径和孔率、片芯的配方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的关键 片芯的吸水速度取决于膜的通透性和片芯的渗透压 如果释药小孔的直径太小，则释药速率降低，相反，孔径太大，则释药加快。
胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH无关，在胃中与在肠中的释药速率相等20,,此类系统的优点就在于能均匀、恒速地释放药物，从理论上讲，此系统中药物的释放与药物的性质无关 缺点是制备有一定难度，价格昂贵，另外对液态时很不稳定的药物可能不适用21,（五）离子交换作用,树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物- 树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+ 以树脂型片剂为例：在胃肠液中，当药物与体液中带有相同电荷的离子接触时，发生竞争性离子交换作用，将药物置换出来交换后的药物通过扩散作用从树脂中释放 将药树脂混悬于纯水中，可制备成液体型缓控释制剂 释药速度主要受扩散路径，扩散面积和树脂中所含交联剂特性的因素影响22,第三节 缓释、控释制剂的设计,1.药物的选择 半衰期： 缓释、控释制剂能使患者减少服药频率，降低体内血药浓度的波动性，故一般适用于半衰期较短的药物 如茶碱，t1/2=3～8h；心得安，t1/2=3.1～4.5h；吗啡，t1/2=2.28h均适合制成缓释、 控 释制剂 当药物半衰期过短或太长时，即t1/2小于1小时或大于12小时的，一般不宜制成缓释、控释制剂。
但是也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的缓释片，而安定和卡马西平半衰期分别长达32和36小时，但也已被制成缓释制剂23,,剂量： 对于剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物大或者剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂 常见药物： 通常，适于制备缓释、控释制剂的药物有：抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡等24,,2、剂量的确定 缓释、控释制剂的剂量一般可视普通制剂的用法和剂量而定 如某药的的普通片剂每日服用2次，每次20 mg，如其缓释片为每日1次，则剂量可为每次40 mg当然，这只是一种经验性的普通方法，在很多情况下，剂量并不一定是简单的倍数关系25,二 影响口服缓释、控释制剂设计的因素,1、理化因素 剂量大小 缓释、控释制剂的一次给药剂量不能太大 药物的理化性质 药物理化性质包括药物的溶解度、pKa和油水分配系数 稳定性 主要考虑药物在胃肠道中的稳定性，如水解和酶促降解的影响26,,2、生物因素 吸收 药物的吸收特性是影响其缓释、控释作用的关键因素 缓释、控释制剂的释药速度远比其吸收速度慢很多。
对于吸收速度常数低的药物，则不太适宜制成缓释制剂 对于依靠主动转运吸收的药物或转运局限于小肠的某一特定部位的药物，制成缓释制剂则不利于药物的吸收 可采取定位的方法，增加药物胃肠道停留的时间，来增加吸收，如胃内漂浮制剂，生物粘附制剂等例如硫酸亚铁的吸收在十二脂肠和空肠上端进行，其缓释制剂在通过这一区域前不释放药物或只能释放少量药物，则不利于吸收27,,代谢 将具有首过效应的药物制成缓释剂型，其生物利用度会很低因为当药物缓慢地释放时，酶代谢作用不易被饱和，结果相对更多的药物转换成代谢物28,,设计要求 生物利用度 峰浓度与谷浓度之比,普通制剂的80~120%,低于普通制剂,29,第四节 缓释、控释制剂的常用赋形剂,一、骨架材料 根据材料性质的不同，主要分为：凝胶、溶蚀和不溶性骨架型缓释、控释制剂 1、凝胶骨架片 由于亲水性凝胶骨架可完全溶解，药物释放完全，故其生物利用度一般较高 常用材料： 主要为亲水性骨架材料包括：羟丙甲纤维素，甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和海藻酸钠等 其中，羟丙甲纤维素(HPMC) 为目前最常用的凝胶骨架材料：,对于水溶性药物而言，药物的释放主要通过凝胶层扩散； 对于水溶性差的药物，主要是依靠凝胶层的溶蚀。
30,,2、疏水性材料： 常用的有动物脂肪、蜂蜡，硬脂醇和单硬脂酸甘油酯等； 这些固体脂肪和蜡的特点是可在介质中逐渐溶蚀，药物由基质中释放在应用上述材料进行制备时，往往需要加热使材料融化的工艺，因此，要求药物本身应具有一定的热稳定性 3、不溶性骨架材料： 主要包括：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等这些材料口服后不被机体吸收，经粪便直接排出31,二、包衣材料,是制备膜控型缓释、控释制剂中常用的辅料，可分为以下三种：微孔膜、渗透膜和肠溶性膜 1、微孔膜： 它是由水不溶性或胃肠液不溶性的成膜聚合物材料与水溶性致孔剂组成 成膜聚合物材料主要有：乙基纤维素、醋酸纤维素和乙烯-醋酸乙烯共聚物等 致孔剂主要为一些水溶性成膜材料、增塑剂，或无机物，如、羟丙基纤维素、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁等 药物的释放主要是依靠致孔剂被胃肠液溶解而形成的微孔而完成的，因此，可以通过调节水溶性致孔剂的用量，来调整药物的释放速度32,,2、渗透膜 这种材料所形成的膜，其特点为不溶于水和胃肠液，但水能自由通过，渗透性能不随胃肠道pH的变化而改变，药物通过扩散释放，是制备渗透泵型缓释、控释制剂常用的材料。
常用的材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂等 3、肠溶性膜 这种材料在胃液中不溶解，只溶解在肠液中 常用的材料为肠溶型丙烯酸树脂等 上述材料一般用于防止药物在胃酸环境中被破坏也可以作为肠道中肠液溶解性致孔剂，来调整药物释放速度33,,三、阻滞剂(retardants)： 是一类疏水性强的脂肪、蜡类材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等 除用作溶蚀性骨架材料外，也可用作缓释包衣材料，通过其疏水性强的特点来阻滞水溶性药物的溶解和释放34,第五节 缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂 亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 缓释、控释颗粒压制片 胃滞留片 生物粘帖片 骨架型小丸,35,(1)骨架片的处方与工艺 1）．亲水性胶体骨架片 辅料：羟丙甲纤维素，甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和海藻酸钠 释药机理：对于水溶性药物而言，药物的释放主要通过凝胶层扩散； 对于水溶性差的药物，主要是依靠凝胶层的溶蚀 释药速率：取决于高分子粘度及浓度 制备方法： 可采用直接压片法或湿法制粒压片法36,2）．溶蚀性骨架片 溶蚀性骨架是由蜡质、脂肪酸及其酯类物质构成。
常用的有：巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯和甘油三酯等 释药特性： 药物主要通过孔道扩散与溶蚀进行释放，加入表面活性剂以促进药物的释放 制备方法： 主要有两种： （1）溶剂蒸发法 将药物与辅料的溶液加入熔融的蜡质中，然后加热将溶剂蒸发除去，混合干燥制成颗粒主要针对具有一定热稳定性的药物 （2）熔融法 将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，经立即冷凝、固化、粉碎，或者经使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒主要针对热稳定药物37,3)．不溶性骨架片 辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC(聚氯乙烯 ) 释药：消化液渗入溶解药物，孔道扩散 制备：有机溶剂制粒压片，直接压片,38,（4）胃内滞留片 1．定义 能滞留于胃液中（5~6h），延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收， 2．辅料 亲水胶：HPMC, CMC(纤维素醚 ) 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III） 3．药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位 胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物,39,(5)生物粘附片 1．定义 具有生物粘附性的聚合物与药物混 合组成片芯，然后由此聚合物围成外 围，再加覆盖层而成。
2．应用 用于口腔、鼻腔、眼眶及胃 肠。