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1、第18章 抗炎免疫药,主要内容 非甾体抗炎药 甾体抗炎药 疾病调修药,抗炎免疫药物概念,是指具有抗炎和影响免疫功能作用的药物，包括： 非甾体类抗炎免疫药（non-steroidal anti-inflammatory immunity drugs, NSAIDs） 甾体类抗炎免疫药（steroidal anti-inflammatory immunity drugs, SAIDs） 疾病调修药（disease modifying drugs, DMDs）。,炎症的概念,是指具有血管系统的活性组织对各种损伤因子（感染性和非感染性）刺激所发生的一种以防御为目的的局部血管反应为中心环节和主要特征的病
2、理过程，存在于许多疾病的发生发展过程中。 炎症与免疫是机体对损伤因子的防御性和保护性反应，是机体防御性和保护性反应的两个方面。,第一节 非甾体抗炎药,非甾体抗炎免疫药,非甾体抗炎免疫药具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗。 只能缓解或减轻症状，不能消除致病的基本原因，不能阻止疾病的继续发展。,非甾体抗炎免疫药作用机制,抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）的活性、减少前列腺素（PGs）的生成而发挥。,COX有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。 COX-1为结构型（constitutive），主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒
3、缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节； COX-2为诱导型(induable)，在细胞因子和有丝分裂原等的诱导下被激活，产生的前列腺素导致炎症的产生。,关于COX,选择性抑制COX-1不良反应； 选择性抑制COX-2抗炎作用； 研究对COX-2高选择性的药物曾是非甾体抗炎免疫药的发展方向。,前列腺素（Prostaglandin，PG）,一类具有广泛生理活性的二十个碳原子的多不饱和脂肪酸衍生物。 根据结构分为9型：PGA、B、C、D、E、F、G、H、I，体内共PGA、E、F较多。目前被认为较重要的为PGE1、PGE2、PGF1、PGF2、PGA1。 细胞膜磷脂在磷脂酶A2（ph
4、ospholipase A2，PLA2）的作用下生成花生四烯酸，花生四烯酸则在COX的作用下生成的PG、TXA2，或在脂氧酶（LOX）的作用下，生成白三烯，白三烯一类重要的致炎物质。,PG的作用,有致炎作用，也有抗炎作用； 抑制炎症细胞释放各种炎症介质，阻止活性氧的产生，从而缓解自身的炎症反应； 在慢性炎症中，PGE2抑制各种细胞因子（如IL-1）的分泌，并通过T细胞的功能改变迟发性过敏反应和自身免疫的病理过程； 非甾体抗炎免疫药的研究方向不应是抑制PG的产生，而是阻断PG的致炎作用。,抑制前列腺素的生理作用,非甾体抗炎免疫药，不良反应较多 胃肠道系统：胃、十二指肠溃疡、胃出血发生率高； 泌尿
5、系统：蛋白尿、管型、急性间质性肾炎、急性肾衰； 肝脏：可引起肝细胞损害、肝炎； 血液系统：血小板减少、粒细胞减少、再生障碍性贫血等发生率很低，但却很严重； 神经系统：头痛、头晕，无菌性脑膜炎； 呼吸系统：支气管痉挛； 皮肤：光过敏、多形性红斑。,非甾体抗炎免疫药分类,根据非甾体抗炎免疫药对COX的选择性， 将该类药物分为： 选择性COX-1抑制剂； 非选择性COX-1抑制剂； 选择性COX-2抑制剂； 高度选择性COX-2抑制剂。,一、选择性COX-1抑制剂,选择性COX-1抑制剂主要为低剂量阿司匹林。,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）,【体内过
6、程】 弱酸性药物，口服后迅速吸收，吸收率为68%，单次口服30 min即可达到有效血药浓度，约2h血药浓度达到峰值； 在血浆和红细胞中易被水解成水杨酸盐（仍具疗效）。水杨酸盐可分布到全身各组织和体液中，与血浆蛋白结合率高，可达到80%90%； 水杨酸盐大部分在肝药酶催化下转变为葡糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。,【药理作用】,1解热作用 抑制中枢PG合成。对正常体温者几无影响。 2镇痛作用 减少炎症部位PG的生成。锐痛无效。 3. 抗炎作用 抑制PG合成酶，减少PG的生成。有较强的抗炎抗风湿作用，是抗炎抗风湿药物中的首选药物。 4影响血栓形成 小剂量抑制环氧酶活性，减少血小板中TXA2的生成
7、，发挥抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。 大剂量阿司匹林能抑制血管壁中COX-1，减少PGI2的生成；由于PGI2是TXA2的生理对抗剂，反而促进血栓的形成。,【临床应用】,1镇痛 钝痛特别是伴有炎症者，小剂量即有效，镇痛作用温和，长期使用无耐受性和成瘾性。广泛应用于各种疼痛，包括头痛、肌肉痛、神经痛、月经痛、关节痛、牙痛等。对创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。 2退热 阿司匹林能迅速降低发热者的体温。中等剂量以上的阿司匹林即可能导致患者脱水而出现虚脱。,3风湿热与类风湿性关节炎 （1）阿司匹林能控制风湿热的渗出性炎症过程，但对风湿病引起的组织损伤无影响； （2）可预防受损关节的恶化，但对关节外的
8、损害无改变，对整个疾病的病程亦无改进。,4血栓性疾病 （1）低剂量（0.3 g/d）阿司匹林可通过抑制血小板的凝集、达到抗血栓形成的目的，临床上广泛用于预防和治疗心肌梗死及其他血栓性疾病，能达到相当长期有效的预防效果。 （2）阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者,能延长心肌梗死后的无意外事件生存期, 能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生。与低分子肝素钠联合使用可治疗急性脑梗死，达到减少梗死面积、改善血供的作用。,5胆道蛔虫症 阿司匹林在肠道中部分水解为水杨酸和醋酸，酸性物质吸收后自胆汁排泄而致胆道内pH值降低，因蛔虫厌酸而退出胆道。合并使用苯巴比妥与颠茄片效果更好。 7癌痛 阿司匹林能缓解中等程度以下的癌
9、痛，但是对剧烈的癌痛效差甚至无效。 8. 妊娠高血压 阿司匹林可能通过减少TXA2的生成，降低妊娠高血压的发生率，对妊高征的发生有一定预防作用。,【不良反应】,1胃肠道反应。 2凝血障碍。 3对肝功能的影响。 4. 对肾功能的影响。 5水杨酸反应。 6过敏反应。 7. 阿司匹林抵抗。,【药物相互作用】,1.阿司匹林与与双香豆素合用时，因从血浆蛋白结合部位置换后者，提高游离型双香豆素血浓度，增强其抗凝作用，易致出血。 2.阿司匹林可置换甲磺丁脲，增强其降血糖作用，易致低血糖反应。 3.阿司匹林与肾上腺皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，但诱发溃疡的作用也增强。 4.阿司匹林妨碍甲氨蝶
10、呤从肾小管分泌而增强其毒性。 5.阿司匹林与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。 6.阿司匹林与乙醇合用，乙醇可增强阿司匹林对胃黏膜的刺激作用,并强化阿司匹林对凝血功能的影响。,二、非选择性COX-1抑制剂,非选择性COX抑制剂主要有吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等。,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,【体内过程】 口服吸收完全而迅速，吸收率为98%，1 4h后血药达峰值，食物可延迟达峰时间。药物吸收后广泛分布于组织液中，仅小量进入脑脊液，90与血浆蛋白结合，分布容积为0.26 L/kg； 肝代谢，50%从肾排泄，部分从胆汁、粪中排泄。吲哚美辛的血浆t1
11、/2为2h。 受机体昼夜节律的影响。,具有明显的抗炎、解热和镇痛作用； 在非甾体免疫药中，其镇痛作用最强； 其抗炎作用是阿司匹林的1040倍，是氢化可的松的2倍。,【药理作用】,【临床应用】,1.只对炎性疼痛有镇痛作用，由于其不良反应多，且较严重，故不作一般解热镇痛药。可用于治疗顽固性和恶性肿瘤发热。 2.对强直性脊椎炎、骨关节炎疗效好于阿司匹林。 3.对急性痛风性关节炎有较好疗效，但是并不影响尿酸的代谢。 4.对早产儿动脉导管未闭具有一定防治作用，疗效为66%98%。,【不良反应】,不良反应发生率高（35%50%） 1.胃肠道反应：能诱发或加重胃溃疡，甚至造成穿孔，禁用于溃疡病患者。 2.中
12、枢反应：禁用于精神失常、癫痫或帕金森病患者。 3.抑制造血系统，诱发潜在性感染灶复。 4.肝功能损害，大剂量使用后出现。 5.与阿司匹林有交叉过敏反应。,吡罗昔康（piroxicam,炎痛喜康）,【体内过程】 口服吸收完全而迅速，24 h血药浓度达峰值，血浆t1/2为45 h。分布容积0.12 0.15 L/kg。 单次服药后可多次出现血药峰值，提示吡罗昔康可能存在肠肝循环。老年关节炎患者的体内过程无特殊变化。,【药理作用】,为苯丙噻嗪类的新型抗炎药； 第一个长效抗风湿病药； 具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用； 抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。,【
13、临床应用】 主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗，但是不作为一线药品使用，限制使用剂量，只能在医生指导下使用。 【不良反应】 主要不良反应为胃肠道反应，长期应用可引起胃溃疡及大出血，发生率较同类其他产品高。,双氯芬酸钠（diclofenac sodium，双氯灭痛、双氯灭酸钠、扶他灵）,【体内过程】 口服吸收完全而迅速，23 h血药浓度达峰值，食物可减慢药物的吸收，但吸收量不减少，首关效应明显，吸收率为50%。 药物吸收几乎全部与血浆蛋白结合，t1/2为12 h，药物在关节腔中集聚。 肝代谢，65%从肾排泄，35%从胆汁、粪中排泄。,【药理作用】,强效解热镇痛抗炎药；
14、抗炎作用比氟灭酸、甲灭酸强； 镇痛作用比阿司匹林、吲哚美辛、氟芬那酸强； 疗效好，不良反应轻。,【临床应用】,1.缓解各种关节炎的关节肿痛症状，临床上只作为备选药物。 2.治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛肩痛、腱鞘炎、滑囊炎 、肌痛及运动后损伤性疼痛等。 3.急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛、头痛等。与654-2 联合应用可有效缓解肾绞痛。 4.对成人和儿童的发热有解热作用。,【不良反应】,不良反应轻 胃肠道反应为常见不良反应。 急性肾衰竭为严重的不良反应。 全身药敏性皮炎身、皮疹也较为常见，严 重者可出现过敏性休克。 4. 肝功能损害15%的患者出现氨基转移酶升 高
15、，但停药后可恢复。严重者出现药物性肝 炎。,三、选择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂包括如尼美舒利、美洛昔康等。,尼美舒利（nimesulide）,【体内过程】 口服吸收迅速而完全，吸收率高达92，血药浓度达峰时间为13 h。 血浆蛋白结合率为99%，血浆t1/2为23 h，表观分布容积0.190.39 L/kg。 绝大部分在肝代谢，70%经尿液、20%经粪便排泄。,【药理作用】,很强的解热、镇痛、抗炎作用； 抗炎作用强度与吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康、布洛芬相当； 镇痛作用强度与布洛芬相似,弱于吲哚美辛； 解热作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林和对乙酰氨基酚强； 作用机制：有除与选择
16、性抑制COX-2的活性有关外，还与其抑制氧自由基、白三烯、组胺和血小板活化因子的形成和释放有关。此外，尚可抑制蛋白酶的活性，防止软骨基质的破坏。,【临床应用】,急性、慢性骨关节炎、关节外风湿病。 手术后、创伤后疼痛和炎症，癌痛、神 经痛。 3. 急性上呼吸道炎症引起的疼痛与发热， 常与抗菌药物联合使用。,【不良反应】,胃肠道反应少，轻度，患者耐受性较好。 肝功能损害是最严重的不良反应，患者出 现急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，死亡 率高。 3. 多脏器功能不全综合征也是非常严重的不 良反应，但发生率较肝功能损害为低。,四、高度选择性COX-2抑制剂,高度选择性COX-2抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布，但塞来西布是唯一仍然在美国市场获准使用的药物。,塞来昔布,【体内过程】 口服吸收迅速而完全，食物可降低其吸收率。 血浆蛋白结合率高，但分布广泛，血浆t1/2为11 h。 绝大部分在肝被CYP2C9所代谢，主要从肠道排除，少量（7% 10%）经尿液排泄。,【药理作用】 具有抗炎
