《缓控释制剂的开发ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《缓控释制剂的开发ppt（73页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、,林巧平,缓控释给药系统处方开发 Formulation development of oral extended-release drug delivery system,口服缓控释制剂简介,缓控释制剂的概念 缓释：一级速率，非恒速释放。 按释药速率的差异分 控释：以零级或接近零级释放。 按释药部位分：胃溶型和肠溶型。,口服缓控释制剂简介,定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固体分散体 定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药； 定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾病易发病的时间而释放。,口服缓控释制剂的释药类型,口服缓控释制剂简介,口服缓控释释放曲线,口服缓控释
2、制剂简介,一、片剂 1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。 2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。 3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。 4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。 5.多层片：速释+缓释或复方成分。 二、胶囊剂 主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。 三、液体制剂 缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。,口服缓控释制剂的类型,口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料,稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或仲胺的药物易发生Maill
3、ard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。 蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。 淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17m，小麦淀粉的平均粒径为23m。 微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓，不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。,丸芯常用辅料,口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料,成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤
4、维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯等。 增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。 致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。 抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。 其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲基硅油。,衣膜常用辅料,口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂,骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材料混合后通过挤出-滚圆等工艺制备的颗粒或小丸状制剂。 根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨架微丸和采用骨架技术与膜控技术
5、相结合制备而成的骨架-膜控微丸两种类型。,主要内容,基于药物结构的处方设计与开发概述,药物结构决定： 药理活性 物理化学性质 水溶性 脂溶性 分配性 晶型 化学稳定性 药代动力学性质 渗透性 酶稳定性 血浆蛋白结合 组织分布 排泄 毒理学性质 药理药效学性质,缓释制剂处方设计开发的药物因素,缓释制剂处方设计开发的药物因素,溶解性与渗透性 热力学溶解度 动力学溶解度 亲水性/亲酯性 BCS分类 转运机制：被动扩散与载体介导 熔点 固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径 盐效应 活性物质成盐类别 易与水形成溶剂化物的离子成盐 形成晶格能不同的盐 形成pH值不同的盐 释放环境（接收介质或消化道内容物
6、）：金属离子、pH 稳定性 化学稳定性 与辅料的相互作用 原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基 辅料杂质含量与种类 水解：酯类、酰胺类等 氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等 生物稳定性 物理稳定性,缓释制剂处方设计开发的药物因素,缓释制剂处方设计开发的药物因素,缓释制剂处方设计开发的药物因素,适宜制备缓释制剂的药物 35个已上市缓释制剂 活性成分BCS分类统计。 结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.,口服释药系统处方工艺开发流程,处方前研究,原料药特性的研究 物理和化学性质 生物
7、药剂学特性 辅料选择：相容性试验,分析方法的建立,辅料种类用量筛选,工艺研究,包装材料选择与相容性试验,质量研究,质量标准研究 稳定性研究,临床前药代、药效及安全性评价,人体试验,含量、有关物质、释放度、稳定性等分析方法研究。,途径、剂型设计,主要内容,口服缓释制剂释放度研究,释放度研究的目的 指导处方工艺开发: 核心关键 评价工艺稳定性和产品稳定性 控制产品质量：制定质量标准 释放度研究需要考虑的因素 与药物理化性质和生物药剂学相关的因素 剂量 溶解性 pH溶解度关系 物理化学稳定性 晶型（多晶型现象） 润湿性 溶剂化作用 粒径分布 药物在消化道的吸收部位 生物药剂学性质,口服缓释制剂释放度
8、研究,释放度研究需要考虑的因素,与剂型相关的因素 微丸、胶囊、片剂、混悬剂 复方缓控释制剂 与释药技术相关的因素 膜控系统 水溶性药物 渗透泵释药系统：零级释药 扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药 有孔或无孔薄膜包衣 骨架系统 不溶性骨架 溶蚀或溶胀骨架 混合系统 速释核心+缓释包衣 溶蚀或溶胀核心+缓释包衣 一单元或多单元系统 离子交换系统 释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关 树脂+药物- + X- 树脂+ X- +药物- 树脂-药物+ + X+ 树脂- X+ +药物+,口服缓释制剂释放度研究,释放度研究需要考虑的因素 与释放度测定条件
9、相关的因素： 溶出装置 温度 转速 溶出介质 水性介质、加入表面活性剂或有机溶剂 体积（漏槽条件） 缓冲盐浓度和离子强度 介质的pH梯度 与生理相关的溶出介质 流体动力学 测定方法,口服缓释制剂释放度研究,释放度研究需要考虑的因素 缓释制剂释放轮廓 第一点：0.52h，考察药物突释； 第二点：累计释放量约为50左右，考察释药特性及释药平稳性； 第三点：累计释放量至少达80，考察药物释放是否完全 。 控释制剂除上述取样点外，还应增加 2个取样时间点，此5点可用于表征体外 控释制剂药物释放度。,口服缓释制剂释放度研究,释放度研究需要考虑的因素 多介质考察 充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释
10、放度测定条件提供依据。 仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制剂药学等同性，减少体内不等效的风险。 释药模型研究 通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。 对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。,口服缓释制剂释放度研究,释放度研究需要考虑的因素 限度的确定 释放度限度主要应根据临床试验研究用样品的检测结果确定。 一般规定每个时间点上下浮动范围不得超过 20（即10），如具有充分的理由，偏差浮动可适当放宽至25以内；如超过25的限度，可能影响到产品的体内行为，建议进行生物等效性试验，验证上下限之间生物等效。 法规符合性 FDA溶出度数据库：http:/www.ac
11、cessdata.fda. gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm SFDA溶出度数据库： 药品体外溶出试验信息库 指导原则,口服缓释制剂释放度研究,体内外相关性 IVIVC目的 体外释放度预测生物利用度 制定质量标准 替代或豁免生物等效实验（BCS，A水平相关） 临床研究阶段体内外相关性研究，为进一步改进处方工艺、优化体外释放度测定条件、预测体内吸收行为提供依据。 药品生产过程(处方、工艺、场地)变更评价,开发过程的IVIVC 研究,体内外相关性评价（线、点或参数相关）,体外累积释放率-时间 的释放曲线,体内吸收率-时间 的吸收曲线,相关,预测,体内血药
12、浓度-时间 曲线,线性最小二乘法回归,口服缓释制剂释放度研究,口服缓释制剂释放度研究,小结 用于评价批间质量的一致性。 指导制剂的开发。 产品质量标准的制定。 产品发生某些变更后如处方、工艺、生产场所及生产工艺放大后，确保质量和疗效的一致性。 用于稳定性研究。 建立IVIVC，可用于体内释药行为的预测、评价药品生产过程变更,主要内容,案例分享,氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响 盐酸曲马多缓释片（） ：骨架与膜控混合释药系统 释放度影响因素 美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发 阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发,案例1氨茶碱缓释片,氨茶碱结构与性质,理化性质 结构式： 特点： 乙二胺盐
13、溶解性好 水不稳定，与pH有关，易分解：析出茶碱（难溶性）、释放乙二胺 温度不稳定 金属离子：氧化变色（黄到棕） 治疗窗狭窄：520ug/ml BCS分类：BCS ,案例1氨茶碱缓释片,国外上市信息 活性成分： Aminophylline 商品名：Phyllocontin Continus and Phyllocontin Forte Continus 上市规格：225mg/片 国内注册信息 1985年上市 国内首个缓控释制剂 规格：100mg/片 上市9家,案例1氨茶碱缓释片,骨架系统：处方工艺（一）,Phyllocontin处方 片芯：羟乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇 包衣处
14、方：羟丙甲纤维素、PEG 400、Opaspray M-1-3058 Phyllocontin制备工艺：压片包衣 释药技术：凝胶骨架和蜡质（溶蚀型）骨架混合型 释药机制：扩散释药机理,案例1氨茶碱缓释片,骨架膜控系统：处方工艺（二）,制备处方与工艺,案例1氨茶碱缓释片,骨架膜控系统：处方工艺（二）,释放度测定条件 注册标准 药典标准,体外释放影响因素 注册标准 药典标准,时间（h）,时间（h）,骨架膜控系统：处方工艺（二）,案例1氨茶碱缓释片,3,32,案例1氨茶碱缓释片,亲水凝胶骨架：处方工艺（三）,制备处方与工艺 提高规模化制备工艺适应性 提高药物稳定性 亲水凝胶骨架，降低工艺成本，提高产
15、品质量,释放度影响因素,亲水凝胶骨架：处方工艺（三）,案例1氨茶碱缓释片,34,案例1氨茶碱缓释片,小结,不溶性骨架膜控 释放度影响关键因素： 压片压力 功能性包衣处方，包衣增重量 主要问题 工艺技术：规模生产适应性 理化稳定性：温度（工艺温度不超过45 ）、湿度（水分含量控制） 货架期稳定性（ 12个月）：释放度，含量与有关物质 亲水凝胶骨架 释放度影响关键因素 HPMC用量 HPMC规格 优势 释放度影响因素少 生产规模适应性强 质量可控性强、稳定 生产成本低,案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）,理化性质 结构式： pKa：9.41 logP：1.35（pH=7） 溶解性：盐酸曲马多易溶
16、于水和乙醇 BCS分类：BCS 药理学性质： t1/2： 6h Tmax：23h 曲马多口服易吸收，首过效应，绝对生物利用度为68%左右。 曲马多主要在肝脏经过葡萄苷酸化、硫酸盐化和由细胞色素P450同功酶CYP3A4和CYP2D6N-和O-去甲基化代谢。代谢产物O-去甲基曲马多具有药理活性，原药和代谢产物主要经肾脏排除体外。 曲马多体内分布广，并能透过血脑和胎盘屏障，乳汁中含有少量活性成分，血浆蛋白结合率低,案例2盐酸曲马多缓释片()（24h）,上市基本信息 商品名：ULTRAM ER 上市规格：100、200、300mg 上市公司：VALEANT INTERNATIONAL BARBADOS SRL FDA批准时间：2005/09/08 国内注册信息 上市11家，10家12小时缓释，1家24小时缓释 上市规格：50、100、150mg 盐酸曲马多缓释片()
