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1、骨质疏松领域医学基础,骨质疏松症概述,定义 分类 临床表现及后果 诊断依据,骨质疏松症是一种以骨量降低、骨微细结构受损导致骨脆性增加和易于发生骨折 的一种全身性骨骼疾病。 世界卫生组织 (WHO), 1994,正常骨组织 骨质疏松性骨组织,骨质疏松症定义(WHO),NIH（2001）,骨量 + 骨质量 骨强度 （BMD）,转换率 微构筑 矿化 胶原 微损伤及修复,骨质疏松症定义(NIH),原发性骨质疏松 I 型 绝经后骨质疏松 II型 老年性骨质疏松 继发性骨质疏松 内分泌疾患、药物、失重、制动、废用 特发性骨质疏松,骨质疏松的分类,OP临床表现,骨骼及关节疼痛：通常为弥漫性，无固定疼痛部位，
2、检查不能发现压痛点，可为腰背酸痛或周身酸痛，负荷时疼痛加重或活动受限，严重者翻身、起坐及行走有困难。 身高变矮、脊柱畸形：常见于椎体压缩性骨折，可单发或多发，有或无诱因。 骨折：常因轻微活动或创伤而诱发，弯腰、负重、挤压或摔到后发生骨折。其中以髋部骨折最严重。,骨质疏松诊断方法,1）骨的合成代谢指标：PICP（I型原胶原羟基端延长肽），PINP（I型原胶原氨基端延长肽），bALP（骨碱性磷酸酶），BGP（血清骨钙素）等 2）骨的分解代谢指标：CTX(骨胶原羧基端肽), NTX(骨胶原氨基端肽), HOP（尿羟脯氨酸），PYD，DPYD（I型胶原吡啶交联物），TRAP（抗酒石酸酸性磷酸梅），以及
3、空腹尿钙/肌肝比值等,生化诊断方法,8,原发性骨质疏松的诊断,临床通用指标： 脆性骨折骨强度下降的最终体现, 发生即可诊断 骨密度（BMD）:仅能反映大约70%的骨强度 双能X线吸收法（DXA）诊断金标准,WHO的诊断标准,http:/www.osteofound.org/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html,T值,骨质疏松症： 1.无骨折者 2. 伴有一处或多处骨折者 严重的骨质疏松症,低骨量,正常骨量,WHO的BMD诊断分类： 正常：BMD骨峰值 （青年成人平均值）-1SD 骨量减少：BMD=骨峰值（青年成人平均值）-（
4、1SD-2.5SD) 骨质疏松：BMD骨峰值-2.5SD 严重骨质疏松：BMD骨峰值-2.5SD同时,伴有一处或多处脆性骨折,骨质疏松的危险因素,低骨量（低骨矿密度） 年老 有脆性(非暴力性)骨折史 家族史 身体瘦小 运动少,早绝经（45岁以前绝经） 双侧卵巢切除、绝经期前的长期闭经 酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多 长期营养不良或钙摄入不足 继发性骨质疏松的疾病 长期服用某些药物，例如类固醇、过量的甲状腺荷尔蒙等,危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大。,药物治疗的适应症,已有骨质疏松（T=-2.5） 已有骨量减少（-2.5T-1.0）并伴有骨质疏松危险因素者； 已有过脆性骨
5、折；,骨密度和骨质量都只能部分的反映骨折的危险，作为评估药物疗效的指标具有局限性 评估药物治疗效果的最终指标是：骨折风险,评估药物疗效的最终指标,骨质疏松与骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松症诊治指南,骨质疏松症防治药物分类,基础用药 钙剂 维生素D 骨吸收抑制剂 雌激素 雌激素受体调节剂 降钙素 双膦酸盐类 骨形成促进剂 其他,美国国立卫生研究院（NIH）共识,随机临床试验证明足量钙的摄入可增加椎体骨密度、降低椎体和非椎体骨折。接受钙剂和维生素D补充可显著降低髋部和非椎体骨折的发生 任何一种抗骨质疏松药物应用时，都要同时摄入推荐量的钙和维生素D作为基础用药 钙的来源最好是奶及奶制品，不足部分也可
6、补充生产合格的钙剂,NIH Consensus. Development panel on osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy. JAMA. 2001, 285: 785-795,骨质疏松治疗药物作用机制,抑制骨吸收,促进骨形成,骨质疏松治疗药物的核心临床研究,Data are from EU and US labels, or EU or US labels (as indicated in brackets), or from pivotal trials; *Trochanter BMD instead of total hip
7、; Small study; data are limited 1. Fosamax (alendronate) SmPC. London, UK: EMA; 2010; 2. Fosamax (alendronate) PI. Whitehouse Station, NJ: Merck 2011,不同骨质疏松治疗药物的临床疗效: 欧美说明书中降低绝经后骨质疏松患者骨折风险数据比较,Data are from EU and US labels, or EU or US labels (as indicated in brackets), or from pivotal trials; *Tro
8、chanter BMD instead of total hip; Small study; data are limited; Adjusted for strontium; Unadjusted for strontium 1. Fosamax (alendronate) SmPC. London, UK: EMA; 2010; 2. Fosamax (alendronate) PI. Whitehouse Station, NJ: Merck 2011,不同骨质疏松治疗药物的临床疗效: 欧美说明书中提升绝经后骨质疏松患者骨密度数据比较,骨质疏松治疗药物降低椎体骨折风险疗效比较,雷洛昔芬6
9、0(MORE)*,阿伦膦酸 5/10(FIT1)*,利塞膦酸(VERT-北美)*,雷奈酸锶(SOTI)*,PTH 1-84,伊班膦酸(每日给药),特立帕肽20g,狄诺塞麦(FREEDOM),RR 95% CI *有椎体骨折史 *无椎体骨折史 *伴髋部骨折,Updated and adapted from Delmas PD (2000). lancet 359:2018.,雷洛昔芬60(MORE)*,阿伦膦酸 5/10(FIT1)*,利塞膦酸(VERT-多国)*,伊班膦酸(间歇给药),唑来膦酸(HORIZON),唑来膦酸(HORIZON)*,CT 200(PROOF)*,雷奈酸锶(SOTI+T
10、ROPOS)*,密固达产品知识及经典研究,R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸,R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸 R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿伦膦酸,N,R1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸,N,N,双膦酸类药物的功能基团,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mech
11、anisms of Action and How These Relate to Clinical Efficacy R. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759,不同双膦酸药物的骨吸收抑制强度比较 (动物实验),Kanis, 1998,唑来膦酸药代特性,1) Aclasta SmPC; 2)
12、 Fosamax weekly tablets SmPC; 3) Fosavance tablets SmPC; 4) Actonel weekly tablets SmPC; 5) Bonviva tablets SmPC,ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; IBA, ibandronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid. Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627.,双膦酸药物与骨表面羟基膦灰石结合力,0,1,2,4,CLO,ETD
13、,RIS,IBA,ALN,ZOL,3,KL (L/mol x 106),与骨表面结合,BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.,从细胞学角度看双膦酸药物的作用机制,含氮双膦酸类药物对于FPP合成酶的作用,Masarachia et al Bone 1996; 19:281 Coxon et al Bone 2008; 42:848,x,急性反应,单核细胞摄入含氮双膦酸药物后IPP累积,IPP,IPP,IPP,IPP与-T细胞表面受体结合,含氮双膦酸药物： 阿仑膦酸 伊班膦酸 帕米膦酸 利塞膦酸 唑来膦酸,双膦酸药物在骨组织的循环
14、,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical Efficacy R. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and dif
15、ferences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759,亲和力高的双膦酸药物（如：阿伦膦酸，唑来膦酸） 吸收率高 解析率低 再吸附率高 骨内扩散较少,亲和力低的双膦酸药物（如：利塞膦酸） 吸收率少 解析率高 再吸附率低 骨内扩散较多,双膦酸盐类药物,唑来膦酸5mg迅速降低 血浆平均-CTX*水平并持续维持,月,0.2,0.0,0.6,0.7,0.8,1.0,平均血浆-CTX (ng/mL),0,6,12,18,24,30,36,0.9,0.5,0.1,0.3,0.4,唑来膦酸5mg,摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,*-CTX: I型胶原C端肽 +所有时间点降低程度与安慰剂组比较均有显著差异,唑来膦酸5mg,唑来膦酸5mg,+P 0.0001,唑来膦酸5mg显著增加各部位骨密度,月,月,椎体BMD,股骨颈BMD,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,与基线比较变化率 %,全髋BMD,*与安慰剂组比较P 0.0001,唑来膦酸 5 mg,安慰剂,摘自Black DM, et al. N Eng
