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1、晚期帕金森病的治疗,华山医院神经科 蒋雨平,左旋多巴长期应用并发症,症状波动 异动症 感觉行为关期 （Sensory and Behaviored “off”）,L-Dopa的运动并发症 发生率及其危险因素,发生率 35年3050 510年后大约5080 危险因素 发病越早越易发生 病情越重越易发生,330例PD经 5 年L-Dopa治疗后的临床分析,Pahwa R et al: The rapy of parkinsons Disease 3ed Edi Marcel Dekker. Inc. New York 2004:94.,左旋多巴的症状波动和异动症表现分类,Fahn(2007),剂末
2、现象的定义,一剂多巴胺能药物使PD症状显著改善的时间趋于缩短，患者服用一剂多巴胺能药物后通常不足4小时PD症状即再度出现，再服一剂则症状缓解。,Bhidayasiri R, Truong DD. J Neurol Sci 2008;266(1-2):204-215.,异动症临界点,有效临界点,早期剂末现象,引起患者注意和诉述的下列症状波动机率,Stacy.M.et al.Move.Disord 2005;20:726-723,患者下列诉述出现提示症状波动时期已到,行动迟缓、灵活性降低、平衡问题、迟纯、思 维迟纯、震颤出现、晨僵、无力、清晨动作迟缓、 十分焦虑和情感障碍、疼痛、肌肉痉挛、从椅子起
3、 立困难，发音变低调,Stacy.M.et al.Move.Disord 2005;20:726-723,如何处理剂末现象？,为实现持续的多巴能刺激1，通过2： 换用左旋多巴缓释剂型? 添加 COMT抑制剂或MAO-B抑制剂? 添加多巴胺受体激动剂?,1. Nyholm D. Clin Pharmacokinet. 2006;45(2):109-36. 2. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1186-202.,治疗晚期PD的新药,Dopaminergie systiem,*Anti
4、dyskinetic.,早期剂末现象和症状波动的治疗,一. Sinemet CR最佳适应证,A组: 251例, PD病程82.2m, Sinemet治疗62.2m。有剂末现象者（79.8%), 夜间难动(57.2%), off期或晨肌张力障碍(27.4%), 中度剂峰异动(37.1%)等。 运动波动现象之一或一种以上。,A组 Sinemet CR替代Sinemet,Linaxasoro G et al; Clin Neuropharm 1992,22:74-79,B 组251例轻度PD病情加重, 没有症状波动,Sinemet CR替代Sinemet,Linaxasoro G et al; Cl
5、in Neuropharm 1992,22:74-79,临床好转(病例总数中的%),Linaxasoro G et al; Clin Neuropharm 1992,22:74-79,剂峰异动症,原因：摄取过量的左旋多巴，使药物峰浓度超过治疗剂量所需的血浆L-Dopa浓度 临床：当L-Dopa呈现最佳疗效时，早期PD患者呈现不为人注意的、受患者喜欢的小舞蹈。数年后的晚期PD患者呈引人注目的舞蹈和/或肌张力障碍 主要处理： 使每次服L-Dopa后的药物剂峰浓度降低到治疗PD的剂量水平内。 息宁替代美多巴，并多次剂量或多次小剂量 小剂量息宁+大剂量受体激动剂 多次小剂量息宁+金刚烷胺或抗谷氨酸受体
6、制剂,Linaxasoro G et al; Clin Neuropharm 1992,22:74-79,转为Sinemet CR后对异动症和肌张力障碍症状的效果,L-Dopa引起的异动症,美英德意西日法七国联合研究L-Dopa引起的异动症发病率为34%，总共为1900例。 日本为24%、美国26%、德国31%、西班牙35%、英国40%、意大利51% 1900例异动症PD者中，94%接受L-Dopa治疗（单用L-Dopa为38%，L-Dopa加DRD2激动剂为56%） 单用DRD2激动剂者，5%有异动症。早期应用DRD2激动剂推迟其发生，比L-Dopa少发生，但不能不产生异动症。,J Nura
7、l Trasnsm 2007，114：1023,1794例L-Dopa引起异动症者 首次诊断异动症的时间,J Nural Trasnsm 2007，114：1023,第一年服用L-Dopa引起异动症的发病率： DuVoisin等（1974）认为有81%。Parkinsons disease group（1996）报道认为有17%。,Ann Neurol 1996,39:37 In Yahr MD: Current concept in the treatment of parkinsonism 1974：203-10,L-Dopa治疗剂量与异动症的关系,J Neurol Trasnsm 200
8、7：114：1023,早期剂末现象和症状波动 剂峰异动 清晨肌张力障碍 睡眠障碍 清晨少动 脉冲性DA刺激造成晚期患者严重异动和症状波动, 可在息宁基础加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制、COMT抑制剂和DBA等外科方法,Sinemet CR (息宁)适应症,Sinemet CR治疗PD的夜间众多问题,Sinemet CR半衰期36h，Madopar 1-1.5h。较长时间的持续性刺激解决。 夜间活动不能（nocturnal akinesia） 晨僵（early morning dystonia） 24.2%降低到7%（Linaxa soro等） 睡眠破碎（多次易醒，Sleep fragme
9、ntation） 不宁腿综合征 睡眠周期性肢体运动（periodic limbs movement in sleep） 夜间疼痛性肌张力障碍（nocturnal painful dystonia）,Linaxasoro G，et al：Clin Neuropharm 1992，22：74 Steiget M：Eur J Neurol 2008，15：6,DBS治疗PD晚期异动症 STN和Gpi的DBS减少异动症的有效率为89%和62%。而且STN DBS中L-Dopa用量减少，比后者建设多，但不能停药。（Anderson等，2005） 性价比，疗效短、高风险影响其推广。 Mller等（2007
10、）分析七国1900例PD异动症仅3%用此疗法。 选择性5HT1A受体激动剂,8-OH-DPAT,+L-Dopa,鼠异动症改善,wy100635,鼠异动增加,+L-Dopa,8-OH-DPAT,+L-Dopa,8-OH-DPAT,+L-Dopa,8-OH-DPAT,鼠异动症改善,+L-Dopa,8-OH-DPAT,wy100635,鼠异动症改善,+L-Dopa,8-OH-DPAT,鼠异动增加,wy100635,鼠异动症改善,+L-Dopa,8-OH-DPAT,8-OH-DPAT,Sarizotan有效,1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004,75:141 2.
11、 Arch Neurol 2005,62:554 3. Pharm Wold Sci 2008,30:1-2 4. J Nurol Trasnsm 2007,114:1023,Mller等（2007）七国1900例PD分析应用本剂尚不能满意控制关键的异动。医生认为目前控制异动症的满意度为54%，病人看法也趋一致。,Chlorphenirame（CPA）抗组织胺、5HT再吸收抑制剂、突触后5HT1A激动剂,CPA 8-OH-DPAT L-Dopa,协同,鼠异动症 改善,阻断,pindolol,异动加重,早期有震颤的PD，有轻微治疗作用 改善剂峰异动症，不加重PD症状（Karamanakos 2008）,回顾 “持续输注L-Dopa或DRD2激动剂减轻运动波动和异动症”的方法,Eur J Neurol 2008:15:6 中国临床神经科学2008：16：80,治疗异动症药物的现状,治疗异动症药物的现状,Clin Neurophar 2008 31:120 Mov Disord 2008 23:5:700,
