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1、系统性硬化症,嘉兴市第一医院风湿科 丁瑜,系统性硬化 (Systemic Sclerosis,SSc ),概念 SSc是一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化为特征,并影响心、肺、肾和消化道等多器官的全身性自身免疫性疾病,目前病因尚不清楚,SSc发生在各个地方和各种人种,尽管黑人的危险轻度增加 各个年龄均可发生,但在30-50岁是发病高峰 SSc在女性的发病率是男性的4倍,病因,不清 与自身免疫、环境因素、遗传、感染相关,SSc的分类,局限性皮肤型SSc(1imited cutaneous SSc):皮肤增厚限于肘(膝)的远端,但可累及面部、颈部 CREST综合征:局限性皮肤型ssc的一个
2、亚型 弥漫性皮肤型SSc(diffuse cutaneous SSc):除面部、肢体远端外,皮肤增厚还累及肢体近端和躯干 无皮肤硬化的SSc(SSc sine scleroderm a ):无皮肤增厚的表现,但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常 重叠综合征(overlap syndrome):弥漫或局限性皮肤型ssc与其他诊断明确的结缔组织病同时出现,包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎皮肌炎或类风湿关节炎,CREST 综合征,钙质沉积(Calcinosis,C) 雷诺现象(Raynaud phenomenon,R) 食管功能障碍(Esophageal dysfunction,E) 指(
3、趾)硬化(Sclerodactyly,S) 毛细血管扩张(Telangiectasia,T) 常伴有抗着丝点抗体(ACA)阳性。内脏受累少,病情轻,进展慢,病程长,预后好。,临床表现,雷诺现象 80的患者以雷诺现象(Raynaud Phenomenon)为首发症状,可伴有双手麻木,对称性手指肿胀或僵硬,指腹变薄或凹陷,甚至引起溃疡。 可恢复的皮肤颜色变化:白-紫-红 微血管的舒缩功能障碍 因寒冷或情绪波动诱发 可见于其他疾病,弥漫性SSc中从不发生Raynauds 现象的通常为男性,更易发生肾和心的受累,预后更差,皮肤病变,典型的皮肤病变一般要经过三个时期: 水肿期 硬化期 萎缩期,水肿期,皮
4、肤多为无痛性非凹陷性水肿,有绷紧感,手指常呈腊肠样,伴晨僵,可有关节痛,并可出现腕管综合征。 从临床角度,病人停留在此期愈长,预后更好,硬化期,皮肤增厚变硬如皮革,紧贴于皮下组织,不能提起,呈蜡样光泽。,萎缩期,皮肤光滑而细薄,紧贴于皮下骨面,皮纹消失,毛发脱落,硬化部位常有色素沉着,间以脱色白斑,有毛细血管扩张及皮下组织钙化。,面颈部皮肤受累时,可形成面具脸,其特征为鼻尖似鹰嘴、口唇变薄并收缩呈放射状伴有张口困难。,消化系统,从口到肛门的任何胃肠系统均可受累 舌肌萎缩变薄,舌活动可因系带硬化挛缩而受限,使舌不能伸出口外。 早期即可出现食道受累,为SSc患者最常见的内脏损害,食管下段功能受损引
5、起咽下困难,括约肌受损发生反流性食管炎,久之引起狭窄。慢性胃食管返流和反复吸入可造成肺间质病变。 胃十二指肠和空肠受累少见,多见于病情严重的病人,可有胃扩张及十二指肠蠕动消失。空肠损害则出现吸收不良综合征。,因此,SSc病人的症状和体征可包括:吞咽困难、呛咳、烧心、腹胀、便秘和腹泻交替、假性肠梗阻、小肠细菌过度生长、吸收不良、大便失禁等,肺,肺部病变是SSc最常见的表现之一,主要是肺间质纤维化、肺动脉高压导致通气功能和换气功能障碍,它是SSc患者发生死亡的重要原因之一。 CREST综合征及局限性硬皮病患者更多发生肺血管性PAH,而弥漫性患者的PAH更多源于肺间质纤维化 少数患者有胸膜炎。本病合
6、并肺癌的发生率较高, 是普通人群的5倍;lcSSc和dcSSc发病率相似,心脏,心脏纤维化是引起心脏受累的主要原因,也是SSc患者发生死亡的重要原因之一。 心包、心肌、传导系统均可受累 表现为心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心包纤维化、心包积液,严重者发生心包填塞。,肾脏,一般表现为轻度或间歇性蛋白尿,较少伴有红细胞或白细胞,70的蛋白尿患者最终发展成高血压,肾功能衰竭。 部分患者肾损害发展急剧,突然出现急进性高血压,治疗不及时迅速演变为肾功能衰竭,此又称SSc“肾危象”,常见于弥漫性SSc,往往在起病后4年内发生,也是SSc重要的死亡原因之一。,SRC的临床表现,急骤进展的重度高血压 头痛、视
7、力下降、急性左心衰 ARF 少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型 微血管性溶血性贫血 患者血浆肾素水平升高,肾危象的预测因素有下列几点:弥漫性硬皮病;病程小于4年;疾病进展快;抗RNA多聚酶抗体阳性;服用大量激素或小剂量环孢霉素;血清肾素水平突然升高。,其他,神经系统(少见):三叉神经痛多见 横纹肌常受侵犯:SSC/PM重叠综合征 骨、关节症状较多见 对称性关节痛 关节间隙狭窄,关节面硬化,趾(指)骨溶解 挛缩使关节固定在畸形位置 可合并干燥综合征、甲状腺炎、胆汁性肝硬化等,辅助检查,自身抗体,ANA:5090 斑点或核仁型,后者更具诊断意义 抗Scl-70抗体 SSc相关性抗体,阳性率约30 抗着丝
8、点抗体 SSc相关的抗体 80的CREST综合征患者阳性,其他,高球蛋白血症及类风湿因子阳性,合并肌炎时肌酶谱异常,肾损害时有BUN和Cr异常。 双手X线、胸部平片、食道吞钡、心脏超声、肌电图、肾及肌肉活检等可了解各系统损害情况。,皮肤活检,可见网状真皮致密胶原纤维增多,表皮变薄,表皮突消失,皮肤附属器萎缩;真皮和皮下组织内(也可在广泛纤维化部位)可见T淋巴细胞大量聚集;真皮下小血管可有早期内皮细胞肿胀、增生和晚期血管壁“葱皮样”纤维化的闭塞性改变。,诊断,1980年美国ARA分类标准中,凡具备以下一个主要标准或两个次要标准即可诊断为SSc。,主要标准,近端皮肤硬化:掌指或跖趾近端皮肤对称性增
9、厚、变紧和硬化,皮肤改变可累及整个肢体、面部、颈部和躯干( 胸部和腹部 )。,次要标准,1.硬指:硬皮改变局限于手指 2.指尖凹陷性疤痕,指腹消失(缺血所致) 3.双肺基底部纤维化:胸部X线示双肺呈线性、网状或结节,以肺基底部最为明显,可呈弥漫性斑点或“蜂窝”肺。肺部改变应除外其它肺部疾病所致。,该标准敏感性较低,无法对早期硬皮病作出诊断 EUSTAR提出了“早期硬皮病”诊断标准,如果存在:1.雷诺现象;2.手指肿胀;3.抗核抗体阳性;应高度怀疑早期硬皮病的可能,应进行进一步的检查。 如果存在下列两项中的一项,即可以确诊为早期硬皮病:1.甲床毛细血管镜异常;2.硬皮病特异性抗体,如抗着丝点抗体
10、阳性或抗Scl-70抗体阳性。 但早期硬皮病可能与UCTD、MCTD不易鉴别。,2013年EULAR/ACR制订的新的系统性硬化症分类标准,敏感性91%,特异性92%;1980年标准敏感性75%,特异性72%,鉴别诊断,1. 硬肿病 2嗜酸性筋膜炎 3混合性结缔组织病(MCTD) 4其它: 化学物、毒物所致 硬皮样综合征,治疗,尚无特效的药物 治疗措施 病人教育 针对血管病变的治疗 免疫调节、抑制 抗纤维化治疗,一般治疗,病人教育 保暖是针对雷诺现象的重要措施 避免紧张、激动,血管病变的治疗,指端血管病变: 戒烟、手足避冷保暖 钙离子拮抗剂 前列环素类似物 丹参注射液、阿司匹林、潘生丁等,肺动
11、脉高压,口服抗凝剂 利尿剂、强心剂:心功能不全者 吸氧:低氧血症者 CCB 合成的前列环素及其类似物(依前列醇、曲前列环素、贝前列环素钠、依洛前列环素 ) 内皮素-1受体拮抗剂(波生坦、安博森坦) 5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非 ) 联合治疗,硬皮病肾危象,ACEI:依那普利、贝那普利等 血液透析和肾移植:尿毒症,SRC的ACEI治疗,早期积极使用ACEI可以使部分病人避免透析治疗 即使病人肌酐升高也要使用 50的已透析SRC病人最终可以脱离透析 SRC脱离透析的病人的预后同未发生SRC的dSSc病人相似,SRC预后,20年随诊,无肾脏损害表现者,死亡率10;有肾损害者死亡率60 应用ACEI
12、以前,SRC的一年存活率22,五年存活率18;应用ACEI之后,SCR的一年存活率76,五年存活率65,糖皮质激素,有内脏损害的弥漫型SSc患者 肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、肾炎、皮肤病变的早期(水肿期) 强的松3040mg.d-1,连用34周后逐渐减量,以15mg.d-1维持 不能阻止本病的进展 大剂量可能诱发SRC,免疫抑制剂,对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤的患者,在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂 常用的有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素及雷公藤等,其它,抗纤维化常用的药物 青霉胺 秋水仙碱 甲氨蝶呤:早期皮肤病变,对其他脏器 受累无效 干扰素 可以使皮肤软化,具有免疫调节作用,预后,SSc的预后与其临床分型、内脏受损及病程有关。 局限型患者部分可自发性缓解 弥漫型的致残率和死亡率较高 伴心、肺、肾受损者预后不佳 主要死亡原因为肺部感染及肾功能衰竭等,谢谢大家,