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1、药理学第一节 药物的基本作用药物作用：药物与机体组织间的原发作用，或指药物引起的初始反应。药物效应：药物原发作用所引起机体生理、生化功能或形态发生的改变，即药物作用的结果。选择性作用：组织器官对药物敏感性的差异-分类的依据不良反应1. 副作用(side effect)：治疗量下，出现与治疗目的无关的作用。择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变2. 毒性反应(toxic reaction)：剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。用量大，可预知，应避免（1）急性毒性：因使用剂量过大而立即发生的毒性作用。多损害循环、呼吸、神经系统功能。（2）慢性毒性：长期用药因
2、药物蓄积而逐渐发生的毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌器官。（3）特殊毒性：也称“三致反应”，是药物损伤细胞遗传物质所致的特殊毒性作用或潜在性毒性作用：致癌、致畸、致突变。（4）变态反应：机体受药物刺激发生异常免疫反应生理功能障碍或组织损伤（5）继发性反应：因药物的治疗作用所产生的不良后果。 （6）后遗效应：停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应（7）停药反应：突然停药后原有疾病加重，也称反跳。比如：长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高。（8）特异质反应：特异质病人对某种药物反应异常增高，应用小剂量即出现剧烈的药物反应甚至中毒症状。第二节 受体理论受体的概念：是细胞膜或细胞内能与相
3、应配体结合，转导信号，引起生物效应的生物大分子。蛋白、 核酸等。 配体Ligand能与相应受体结合的药物及内源性递质,。激素, 自体活性物质等 受点：受体上能与配体特异结合的部位或活性基团。受体的特性：饱和性：当配体达一定浓度时，最大结合值将不再增加 特异性：一种受体仅与特定配体结合，产生特定效应。 结构专一性和立体选择性。 可逆性：配体与受体的结合是可逆的，可解离、可替换。 高亲和力：受体与配体的亲和力高，Kd值在nmol/L。区域分布：不同组织或同一组织的不同区域，受体密度不同。 受体类型 胞膜受体：如Ach Ad DA HA 阿片胞浆受体：位于胞浆，如皮质激素 性激素胞核受体：位于胞核，
4、如甲状腺受体受体类型1. 配体门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels）配体：Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）2. G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)是一类由GTP结合调节蛋白（G蛋白）组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。种类最多，其作用需G-蛋白参与。配体：生物胺，激素，神经递质3. 具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外侧，与配体结合部位中间段，穿透细胞膜细胞内侧，酪氨酸激酶活性区域
5、配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子4. 细胞内受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因转录。配体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D药物效应2种特性 亲和力：药物与受体结合的能力 内在活性：药物产生效应的能力药物与受体的结合程度决定于亲和力/产生效应的能力决定于内在活性2速率理论激动药：结合速率与解离速率均大。拮抗药：结合速率快，但解离难或不解离。第三节 药效学概述作用于受体的药物 激动剂 agonist ：1.1完全激动剂：有强的亲和力、强的内在活性、效应强。 1.2部分激动剂：有亲和力、内在活性低、效应弱。 对激动剂：小剂量激动 大剂
6、量拮抗 两重性2. 拮抗剂：与受体结合、强亲和力、无内在活性。 完全激动剂的内在活性为1 部分激动剂的内在活性01 完全拮抗剂的内在活性为0 竞争性拮剂：与激动药竞争同一受体，可逆性结合降低其亲和力，而不改变内在活性，增加激动药剂量后量效曲线平行右移。非竞争性拮抗剂：拮抗剂与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体在拮抗剂作用下，激动剂的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗剂时的Emax。细胞内的信号传导第一信使：指多肽类激素，神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。细胞外信号如何进入细胞内？答：通过膜上的
7、信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用第二信使：1. cAMP（环磷腺苷）2. cGMP （环磷鸟苷）3. Calcium & Phosphatidylinositol（磷酸肌醇)药物的量效关系：在一定范围内，剂量与血药浓度成正比，亦与药效强弱有关，这种关系称量效关系。最小有效量能引起药理效应的最小剂量 (阈剂量 threshold dose) 最大有效量(极量)出现最大疗效的剂量 ( maxial effective dose) 最小中毒量出现中毒的最小剂量 致死量引起死亡的剂量药理效应分为量反应和质反应1、量反应：药理效应的强弱呈连续性量的变化。其中药理效应可用具体的数量和最大反应的
8、百分率表示。2、质反应：表现为反应性质的变化。以阳性或阴性，全或无的方式表现半数中毒量（TD50或TC50）引起50%实验动物中毒半数致死量（LD50或LC50）引起50%实验动物死亡治疗指数：表示药物安全性。治疗窗：产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。药动学要求：掌握药物体内过程，转运方式及存在形式，吸收、分布、代谢和排泄，时间浓度关系，一级速率，生物利用度，表观分布容积，半衰期。第 一 节 药物的体内过程(一）被动转运：从高向低，顺浓度差，不耗能，无竞争抑制，无饱和现象 1简单扩散 脂溶性药物直接溶于膜的脂质而通过特点：药物的脂/水分配系数愈大，脂质内浓度愈高跨膜愈
9、快。顺浓度差，不耗能。转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。简单扩散受药物解离度影响很大解离型 极性大、脂溶性小 难于扩散 非解离型 极性小、脂溶性大 易于扩散体液PH对弱酸或弱碱性药物解离的影响弱酸性药物在酸性环境中不易分解，1碱性药物在碱性环境中不易分解，其脂溶性强。2弱酸性药物在碱性尿中排泄得快；弱碱性药物在酸性尿中排泄得快2.滤过小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水性通道aqueous channel 由膜一侧到另一侧的过程。扩散率与膜两侧药物浓度差成正比3易化扩散需特异性载体,由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。特点：顺浓度梯度，不耗能，饱和性，竞争抑制。葡萄糖通透酶-葡萄糖进入
10、红细胞； 转铁蛋白-铁剂转运； 胆碱-进入胆碱能神经末梢 甲氨蝶呤-进入白细胞（特异性通透酶）（二）主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 肽类，氨基酸，葡萄糖，K, Na , I, Ca 2, 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能、特异性（选择性）、饱和性、竞争性。（三）膜动转运胞饮：入胞；液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷而进入细胞内。 胞吐：出胞；液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外。 如腺体分泌，递质释放。影响药物通透细胞膜的因素1. Fick 扩散定律：药物顺浓度梯度转运单位时间内的分子流量（C1-C2) 面积通透性系数/厚度2
11、. 药物的解离度和体液的PH值3 . 血流量的改变影响细胞膜两侧的药物浓度差药物的体内过程1吸收 (1) 消化道吸收 （被动转运）弱酸药可在胃吸收，但吸收少；吸收部位主要在小肠停留时间长，经环形皱褶，绒毛和微绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小,是弱碱性药物吸收的最佳环境(2) 注射给药(i) 静脉注射给药：直接将药物注入血管。(ii) 肌肉注射和皮下注射：简单扩散过滤，吸收快而全、毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过。(3) 呼吸道吸收：气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )
12、治疗支气管哮喘首选剂型。(4) 皮肤和粘膜吸收：脂溶性药物可通过皮肤进入血液,吸收程度与其脂溶性成正比。东莨菪碱贴皮剂。影响吸收的因素1 药物的理化性质： 硫酸镁2 首关效应 3 吸收环境：排空快慢，食物多少，理化性质2. 分布 特点：体内分布不均匀，有选择性和再分布；处于动态平衡中，影响药效。影响药物分布的因素1 血浆蛋白结合2 器官血流量3 与组织的亲和力4 体液的PH和药物的理化性质5 血脑屏障和胎盘屏障 （二）器官血流量（三）组织的亲和力 药物与某些组织细胞有特殊亲和力 药物分布具有选择性如：碘集中在甲状腺；钙沉积在骨骼；吩噻秦，氯喹及砷沉积在头发中；四环素沉积在骨骼和牙齿中。（四）体
13、液的PH和药物的解离度在生理条件，细胞内液PH7.0，细胞外液PH7.4。弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，细胞外液浓度高于细胞内液。血液PH弱酸性药物细胞内细胞外血液PH弱酸性药物细胞内细胞外如：巴比妥类弱酸性药物 口服碳酸氢钠碱化血液，脑转移至血浆；碱化尿液，减少肾小管的重吸收，促进尿排出。药物转化的方式第一相反应（Phase I）：氧化、还原、水解反应。引入或脱去功能基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成极性高的代谢产物，失去药理活性。氧化：可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化 还原：不及氧化普遍。亦为酶促反应。 水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。水解酶。第二相反应（
14、Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或一相反应的代谢物结合生成极性更高的代谢产物经尿排出。结合反应：药物或代谢物，在转移酶的催化下进行结合。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰化等。 药物代谢酶系肝微粒体酶 (肝药酶) ：存在肝细胞内质网的酶系，基本作用是从辅酶及细胞色素b5 获H，使药物羟化，并结合成水。无相应还原产物，又称单加氧酶。主要是细胞色素P450。含多种异构酶，有70余种，特异性差，可催化许多结构不同的药物，是药物代谢的主要酶系。 非微粒体酶：肝 肠 肾的线粒体、细胞浆及血浆中：MAO，AChE。 药物代谢酶的诱导与抑制药酶诱导：使肝药酶合成加速或降解减慢，产生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有药酶诱导作用。可使自身或其他药物代谢加快。 药酶抑制：能抑制肝药酶活性或减少其合成，如氯霉素，异烟肼等。 药酶的诱导和抑制可引起合用底物药代谢速率的提高和降低 代谢 药浓 药效 代谢 药浓 药物在体内的蓄积易产生毒副作用三、生物利用度：药物到达全身血循环内的相对量和速度，是评价药物制剂质量的重要指标 第四章 影响药物作用因素掌握：影响药物作用因素，个体差异，协同作用，相加作用，拮抗作用、耐受性、依赖性。第一节 机体方面的因素（一）药物方面因素 包括药物的剂型、联合用药配伍禁忌及药物
