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1、自闭症谱系障碍的发病机制与治疗研究进展何菲 何菲，硕士研究生，第三军医大学第二附属医院儿科，Email：hefei_（综述），赵聪敏 赵聪敏，通讯作者，教授，第三军医大学第二附属医院儿科，Email：zhao_（审校）摘要自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders, ASDs）的治疗方式，主要以教育训练、药物对症为主，迄今仍缺乏对核心症状的有效治疗方法。在生酮饮食用于治疗药物难治性癫痫已取得确切疗效的过程中，发现对ASDs等神经系统疾病也有治疗作用，其机制尚不清楚。研究ASDs的病因、发病机制与饮食作用，有助于发展新的治疗方法并改善其预后。关键词：自闭症谱系障碍；生酮饮
2、食；遗传机制AbstractThe mainly treatment of Autism Spectrum Disorders ( ASDs) are training and symptomatic drug.But still lack of effective treatment for the core symptoms.The ketogenic diet (KD) used in the treatment of intractable epilepsy have exact curative effect .Many people found KD can treat many
3、neurological disorders such as ASDs. But the mechanism is still unclear.This review is study the etiology and pathogenesis of ASDs and diet treatment in order to develop new treatments and improve prognosis.Keywords:Autism spectrum disorders;Ketogenic diet;Genetic mechanisms自闭症谱系障碍（Autism Spectrum D
4、isorders, ASDs）是严重的广泛性神经发育障碍性疾病。一般于3岁前发病，以社会功能、沟通缺陷和行为、兴趣异常为特征，严重影响儿童的语言、认知、情绪及社会环境的交流。ASDs包含自闭症（Autism）、阿斯佩格综合征（Asperger syndrome，AS）、未分类的广泛性发育障碍。DSM-最新ASDs诊断标准主要包含：（1）持续的社会沟通障碍；（2）刻板行为与兴趣狭窄；(3) 发育早期即出现症状；（4）社交或其他的交流能力严重损害；（5）无法用智力低下或全面性发育延迟解释1。近年来，ASDs的发病率呈上升趋势，2012年美国疾控中心报道ASDs发病率为1/88，且呈明显的性别差异性
5、，男女比例为4:12。1. ASDs的发病机制ASDs的病因及发病机制仍不清楚，多认为是 遗传因素与环境因素共同作用所致。有研究显示ASDs家庭中同卵双胎儿患病率为70-90%，异卵双胎患病率为6-10%3，且有ASDs患者的第一直系亲属患病率高于正常人群20倍4，约10-25%自闭症患者被发现有染色体畸变5，提示其具有遗传性。目前已发现多种基因突变可导致自闭症，如SHANK3、MET、FOXP2等基因6-9。其发病机制可能与突触蛋白的突变，导致兴奋性与抑制性神经突触传递失衡，额-颞叶，边缘系统、纹状体、双侧大脑半球之间的神经网络发育障碍有关10。20%自闭症有巨脑回，额叶、颞叶、小脑、皮层下
6、边缘系统脑细胞结构异常；小脑蚓部及小脑半球发育不良，浦肯野细胞减少；导致社交障碍、交流障碍、兴趣狭隘及运动刻板的核心症状11。额叶、颞叶的发育异常是社交障碍、语言障碍的解剖学基础。自闭症常表现为海马体积增加或减少，杏仁核神经元数量减少和体积的减少11。 7号染色体异常可能是导致自闭症的主要原因之一。RELN基因、FOXP2、神经穿透素2 （neuronal pentraxin 2 ，NPTX2),和非编码RNA转录标签TCAG均位于7q22-q33，其突变导致自闭症、语言和其它神经发育障碍症状5。位于7q22的reelin基因的编码蛋白系大型分泌性细胞外基质糖蛋白，是细胞外基质丝氨酸蛋白酶，在
7、神经元的迁移中发挥作用，当异常时将导致脑发育异常、听觉异常、自闭症行为、学习困难和认知障碍12。 缺乏神经连接蛋白3基因（Nlgn3）小鼠，也有自闭症表现11。MECP2是X连锁基因甲基化CPG结合蛋白2，选择结合甲基化DNA，抑制基因转录，其下游目标有ASDs相关基因，如BDNF和CDKL5，故Rett综合征患者有自闭症表现13。结节性硬化和脆性X综合征常有自闭症行为，结节性硬化是9q上的TSC1或16p上的TSC2基因突变所致,敲出小脑浦肯野细胞TSC1基因，导致浦肯野细胞兴奋性降低，出现自闭症核心症状14。脆性X综合征是X染色体上脆性X基因CGG扩增所致。Angelmen综合征比Prad
8、er-willi综合征更易于合并自闭症，说明来源于母亲的范素蛋白连接基因UBE3A或ATP10C突变可能是导致ASDs的原因15。此外，ASDs患者常合并细胞代谢异常，如线粒体病或功能失衡16。 研究者发现多种导致ASDs的候选基因位于15q1113,7q（连锁分析法）及X、Y染色体上。GABRB3/ GABA 受体基因(GABRA5, GABRG3) 是位于15q11-13区域，目前已经发现ASDs患者中该基因遗传异常，因此推测该基因是ASDs的候选基因17。 ASDs患者常有兴奋性及抑制性神经受体表达的异常。解剖自闭症大脑发现谷氨酸能神经递质系统异常。16p13突变，导致NMDA受体异常。
9、6q21突变，导致谷氨酸受体（grik2/glur6）异常18。自闭症患者的谷氨酸浓度低，可能是有关行为问题的原因。GABA受体能调节谷氨酸能神经功能。谷氨酸能神经过度兴奋，则易导致癫痫。谷氨酸能受体（mGluR）受限，长期抑制平行纤维和浦肯野细胞间的突触，导致运动协调障碍。GABA能神经系统异常，谷氨酸脱羧酶GAD减少，GABA受体减少，GABRB3和GABA受体表达失衡。酪氨酸羟化酶和5-羟色胺（5-HHT）在自闭症中异常，大约30%自闭症患者血清中5-HHT升高19。部分研究也发现5-HHT基因启动子异常。将母鼠暴露于丙戊酸的自闭症动物模型中，研究者发现幼鼠血浆5-HHT升高，海马、额叶
10、多巴胺升高20。5-HHT受体2A拮抗剂，在谷氨酸能神经表达，抑制GABA能神经元。自闭症内侧前额叶皮质多巴胺活动异常低，血液、尿液、脑脊液儿茶酚胺水平高。减少孕妇的多巴胺羟化酶水平，增加了后代自闭症风险。多巴胺羟化酶基因，位于9q34，编码酶将多巴胺转化为去甲肾上腺素 21 。研究者发现自闭症患者的神经突触有异常。自闭症患儿的突触蛋白SHANKS/PROSAPS基因有突变。Shank3缺失的小鼠出现自闭症样行为，可能是额叶兴奋性-抑制性神经元的失调造成社交障碍11。SHANK家族编码突触后致密区骨架蛋白，有多种特殊突触蛋白组成的突触后膜。包括SHANK1、SHANK2、SHANK3，也称Pr
11、oSAP3,2,1。导致ASDs或其它类型的神经发育障碍。Shank3突变，Shank3杂合子微型兴奋性突触后电流（mEPSC）振幅减小，导致树突、棘突形态改变，功能异常；Neurexins和neuroligins分别是突触前和突触后的细胞粘附分子，调节兴奋性-抑制性突触发育和功能。其共同作用，调节突触功能11。SHANK突变的自闭症患者NMDAR功能缺陷。SHANK蛋白连接NMDAR和mGluR，调节二者活性及交互作用。Shank2的6、7外显子缺失的小鼠，有自闭症样行为，NMDAR功能下降，对mGluR没有影响。Shank2的7外显子缺失的小鼠表现为类似行为异常及NMDAR高功能。NMDA
12、R和mGluR调节突触功能，塑造兴奋性突触。NF1与NMDAR交互作用调节GluN2A磷酸化。FMRP和TSC作用于mGluR依赖的LTD和蛋白合成，受FMR1调节，下调TSC,FMRP在mGluR信号中也下调。I型mGluRs包括1/5,广泛表达于大脑突触后膜，包括大脑皮层、纹状体、海马、下丘脑。增加钙离子从细胞内释放，导致神经元去极化，增加神经元兴奋性。同时激活细胞内信号途径，如PKA PKC,MAPK,ERK和CREB。mGluR5通过Homer-Shank/ProSAP-GKAP/SAPAP-PSD-95交互作用连接NMDAR，结合PKC等信号途径。从而增强NMDAR功能。临床上也发现
13、利培酮能治疗自闭症行为，这是5-HHT拮抗剂，能纠正兴奋性和刻板行为11。反应了自闭症的5-HHT异常。也有mGluR负性变构调节剂，NMDAR拮抗剂治疗自闭症的作用。2. ASDs的治疗现状与生酮饮食治疗2.1 ASDs的治疗现状目前，ASDs主要采用结构化教育及行为疗法等治疗方式，运用行为正性强化技术促进儿童克服异常行为、建立良好行为习惯及能力。药物多系对ASDs共病，如癫痫、多动症、抽动障碍、睡眠障碍、情感障碍等的治疗22；如利培酮减轻攻击和多动行为；选择性5-羟色胺再摄入抑制剂（SSRIs）可减缓重复刻板行为。基础研究及临床研究均缺乏对ASDs核心症状的有效药物治疗方法。随着教育与学习
14、的干预，ASDs患儿的症状可得到一部分改善，但通常成年期仍有严重的功能缺陷，61%-74%患者需要家庭或特殊机构长期护理照顾。因此，寻求有效、安全的治疗ASDs的新方法至关重要。2.2 ASDs的生酮饮食治疗生酮饮食（Ketogenic diet，KD）是一种高脂低糖的饮食，用于治疗癫痫已经历史悠久。在过去的20年中，KD又开始逐渐运用于治疗癫痫。大量回顾性及前瞻性研究证实了KD能够减少成人及儿童的癫痫发作。生化机制上，KD降低血糖，升高血酮，改变了细胞原有的代谢方式，以非葡萄糖的酮体作为代谢底物，增加了线粒体功能。KD降低血糖，升高血酮，增加了线粒体功能。神经系统疾病中，包括癫痫、自闭症、脑
15、损伤、退行性神经系统疾病、结节性硬化等都存在细胞代谢的异常23。因此，KD能对这些疾病产生治疗作用。2.2.1 KD治疗ASDs的临床疗效及动物实验基础Herbert等通过对一名自闭症患者KD治疗前后进行比较，发现KD治疗14月后，患者自闭症量表评估得分从49分下降到17分，即从重度自闭症表现转变为为轻度，说明KD能改善自闭症症状24。研究报道1023名ASDs患者完成相应问卷调查，发现733名ASDs合并癫痫、脑电图异常或曾发生过惊厥。用KD治疗这些合并癫痫的ASDs患者，除了有效控制癫痫外，还改善了患者的交流、行为、睡眠、情绪等临床症状25。Ruskin26等人通过BTBR小鼠动物研究发现，KD对该小鼠自闭症核心症状有明确治疗效果。该类并未共病癫痫的BTBR小鼠具有自闭症行为，表现为社交能力低，沟通能力低且具有刻板行为，当对其予以KD治疗3-5周后，表现为核心症状的社交能力、刻板行为及沟通能力明显改善。说明KD对BTBR小鼠的自闭症核心症状有明确的治疗作用。2.2.2 KD治疗ASDs的作用机制生酮饮食治疗癫痫的作用机制也可能是其改变自闭症行为的机制。包括KD降低了活性氧和炎症，这两者在自闭症中都有升
