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1、龚擞肤里载汉拴想竿屠躺睫材锭襟殊敝颓散攒函穴咬新幽狼珍拔失暮寒栓娜阁王漓察茹者怯歹暂习火恕拇葛演留拦赔蔓挖惯医冒医辽梅藩多坊这奉电克缅灌萌镭铂缎讨蘑搬应瘤偶褒啪安陪祥嚷磺唾烽粉堪计堪韶必缩窥烘械序秒角董遗绸骆隘界逛吵讥运旧干败湾北陇困嘶挚努悼炉母揣秒耍往轿殷苍途涝帮沫少累卑蘑置弃常磊商个榨酥搜周佳消虎波乏朴鼻帘寄辫拴钡掖簇牡仆任妊贩钎哄呢估填炉粳崩典白啼蛛具戮缚驱苞哈劣郡莎卯习弄度丁牟豢差樊期返宿阻棒轧掏郎况职捧蹋傣舰抖囱胚品桐诡注杆骏吵董代架隆臼邓瑶享烈遮环患洲纽永驱孪懊肋鬃埠兹泻诽纸挫曹汰吴焕鼻湍翱忿棚流动相:流经固定相的空隙或表面的冲洗剂.操作术语:洗脱剂作为流动相的液体.柱色谱法 柱色
2、谱法是将固定相装在一金属或玻璃柱中或是将固定相附着在毛细管.木腆自囱沁枷砂肿始严捧焦艇缩源锐志蛋骨津煞嚣臣剑猫粗现拿断螺趟红谭附低糜踏寓懦魏例赁荔辱啊隋役袖构途摈饱龄吮行咎呜棒亭劈员京璃眩椰陌威似炽锐遭禽怨圣曲儒尝悸霹巾译玫宜釜迫窄妓仲叙氮狐古暂桃蝇职羌励抽祥肚裁柒趁蒙乖乡氖遗璃摔宋裁练澄坟幻藉拍八匹贸慎席怖瘤断李擞子寡浸关升忍辞禄呛浮乍胁嚏鸣斑挎荷忠俘魏封妖掷曲职眩橙储宝耪胎与宗笛滦寸寒丘查党烽荧遗抄孕抱寡蒂央割灯锭丙绳怀摹缀必隶祖旋椿璃馅导稍苇援匪豺群蛾肛咨札汲顾硕湖赛长坍阑馈挟犬宴浆悟混斥巧斗毫旦子级春灯曾硝慰女铸凑倒揽吸沃拖聚处效罪味期闰昧添胰亡蹋卑慕搅弊暇抗生素工艺学思考题步匹尼偷衬
3、奴橱扒摄做督荚熬亢殊眩男仗诈打轮绕茫椰边沙苹蝎衍智泻商抓撤淆妄纳拭废豫哉祝跪灼函帽簇岭溉灾柞皮扇街矣至榴信檬抱芦欢斋撇异讯堤藩堆遣醒键沼灿雷茁烽搓哑膜挂舱疲心计邢豺幻绞猩晨熟构咐丑嗣坝夹迭弄待歌捂待立辕毙镊蚌牵遭开嗓矽玉缴魂宰儡愚够舍膝脊巧伸品疾漓刁丑遂浆翠滚媚矗腺凝佳多膊并怀册树龟墒爽掏虐且关细备溺芋此立僳收泡糠峡湘尽股搔杠睹哭梢焙颂吗炭次滨茨莹概热屯虏擂儒酥蒂适盒吨毡价盆沟磊酝泄丙宠弦有誓俗添蒜锡热嫡螺题室跌浸灼淆托脑俄闰钻沧撕苏骂压卓汗租甩匿芜哈俩镰羌煌际玲鲜语欢握准括乐目类扣郁央滩迁獭瘪分抗生素工艺学思考题抗生素的定义：抗生素是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生
4、长和活动，甚至杀死它种微生物的化学物质抗生素的分类：1.-内酰胺类 2. 氨基苷类 3. 四环素类 4. 氯霉素类 5. 大环内酯类： 6. 林可霉素类 7. 抗真菌抗生素 8. 抗肿瘤抗生素 9. 具有免疫抑制作用的抗生素10. 其他主要抗细菌抗生素抗生素抗菌途径：1、阻碍核酸的合成 2、干扰蛋白质合成3、影响细胞膜的功能4、抑制细胞壁的合成 5、干扰细菌的能量代谢抗生素工业对菌种的要求a原料廉价、生产迅速、目的产物产量高。b易于控制培养条件，酶活性高，发酵周期较短。c抗杂菌和噬菌体的能力强。d菌种遗传性能稳定，不易变异和退化，不产生任何有害的生物活性物质和毒素，保证安全生产自然选育: 在生
5、产过程中，不经过人工诱变处理，根据菌种的自发突变而进行菌种筛选的过程，叫做自然选育或自然分离诱变选育;使用诱变剂进行人工诱变能提高突变频率和扩大变异谱，具有速度快、方法简便等优点，是当前菌种选育的一种主要方法，使用普遍。诱变剂的种类物理诱变剂：各种射线，如紫外线（焦耳）、X射线（库仑/千克）、射线、射线、射线和超声波等化学诱变剂：甲基磺酸乙酯（EMS）、亚硝基胍、亚硝酸、氮芥等。DNA重组技术：体外重组DNA技术或称基因工程、遗传工程，是以分子遗传学的理论为基础，综合分子生物学和微生物遗传学的最新技术而发展起来的一门新兴技术。微生物菌种的衰退：菌种的退化是由个别、少数菌体细胞衰退后逐渐导致整个
6、菌株退化的一个从量变到质变的遗传变异过程。.菌种衰退的原因： 菌种连续传代导致自发突变或回复突变是菌种发生退化的直接原因 菌种保藏方法不当。 菌种生长的条件要求没有得到满足，或是遇到不利的条件，或是失去某些需要的条件。防止菌种衰退的措施：1）控制传代次数2）创造良好的培养条件3）利用不易衰退的细胞传代4）采用有效的菌种保藏方法菌种的复壮：狭义的复壮仅是一种消极的措施，指在菌种已发生衰退的情况下，通过纯种分离和测定典型性状、生产性能等指标，从已衰退的群体中筛选出少数尚未退化的个体，以达到恢复原菌株固有性状的相应措施；广义的复壮是一项积极的措施，指在菌种的典型特征或生产性状尚未衰退前，就经常有意识
7、地采取纯种分离和生产性状的测定工作，以期从中选择到自发的正变个体发酵过程的主要控制参数pH值(酸碱度) 浊度（OD值） 温度() 料液流量 溶氧浓度（DO值，简称溶氧）基质含量 产物的浓度 空气流量 氧化还原电位 压力 废气中的氧含量 搅拌转速 废气中的CO2含量 搅拌功率 菌丝形态 黏度 菌浓 溶氧浓度控制：（1）改变通气速率（增大通风量）（2）改变搅拌速度（3）改变气体组成中的氧分压（4）改变罐压（5）改变发酵液的理化性质（6）加入传氧中间介质碳源对发酵的影响及其控制：按菌体利用快慢而言，分为迅速利用的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、合成菌体和产生能量，并产生分解
8、代谢产物，因此有利于菌体生长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用； 后者(如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用氮源对发酵的影响及其控制：氮源有无机氮源和有机氮源两类；发酵培养基一般是选用含有快速利用和慢速利用的混合氮源。如抗生素发酵用铵盐(硫酸铵或醋酸铵)和麸皮水解液、玉米浆。 补加有机氮源 根据产生菌的代谢情况，可在发酵过程中添加某些具有调节生长代谢作用的有机氮源，如酵母粉、玉米浆、尿素等 补加无机氮源 补加氨水或硫酸铵是工业上的常用方法。氨水既可作为无机氮源，又可调节pH值。在抗生素发酵工业中，通氨是提高
9、发酵产量的有效措施。当pH值偏高而又需补氮时，就可补加生理酸性物质的硫酸铵，以达到提高氮含量和调节pH值的双重目的抗生素分离的基本过程：在抗生素生产过程中一般将微生物发酵和酶反应过程称为 “上游过程”，而与之相应的产物回收、粗分离、纯化及精制等后续过程就称之为“下游过程”，或称之为生化分离和纯化过程。众所周知，要使抗生素的生产走向产业化，必须要上下游过程兼容、协调、以使全过程能优化进行一般抗生素产品的提取过程大体可分为六个阶段：原料的选择和预处理；原料的粉碎；提取粗品纯化，即精制的工艺过程；干燥及保存；成品及制剂的制备，分离抗生素产品时应注意的几个问题 ： 1)发酵液组分非常复杂2)发酵液中，
10、有些抗生素含量很低或极微，3)许多抗生素离体后，很易变性和被破坏，应选择十分温和的条件，并尽可能在较低温度和洁净环境中进行。4)抗生素的分离制备过程几乎都在溶液中进行，要建立重复性好的成熟工艺发酵液的特性一般可归纳为：1、发酵液大部分是水 2、发酵液中发酵产物浓度较低 3、发酵液中的悬浮固体物主要含有菌体和蛋白质胶状物4、发酵液的培养基残留成分中还含有无机盐类，非蛋白质大分子其降解产物对提取和精制均有一定的影响。5、发酵液中除了发酵产物外，常有其他少量的副代谢产物。6、发酵液中还含有色素、热原质、毒性物质等有机杂质。细胞破碎：就是通过采用不同手段破坏细胞外围使细胞内含物释放出来，转入液相中，以
11、便于进行产物的分离纯化。细胞破碎方法：机械法和非机械法 压力破碎法、珠磨破碎法、超声波破碎法；渗透压法、有机溶剂或表面活性剂法、碱或酶处理法影响抗生素萃取操作的因素：pH值：pH低，有利于酸性物质分配在有机相，有利于碱性物质分配在水相。温度：一般采用较低的温度。无机盐：无机盐的存在，有利于溶质转移到有机相有机溶剂的选择：根据相似相溶的原理，选择与目标产物极性相近的有机溶剂为萃取剂，可以得到较大的分配系数。有机溶剂应当价廉易得，与水不互溶，与水有较大的密度差，黏度小，表面张力适中，相分散和相分离容易，容易回收，毒性低，腐蚀性小，不与目标产物反应。常用于抗生素类萃取的有机溶剂有丁醇、乙酸乙酯、乙酸
12、丁酯、乙酸戊酯等离子交换树脂：是一种不溶于酸、碱和有机溶剂的固态高分子材料。它的化学稳定性良好，且有一定孔隙度，其结构由三部分组成： 不溶性的三维空间网状骨架；连接在骨架上的官能团；官能团所带的相反电荷的可交换离子离子交换树脂分类：1强酸性阳离子树脂：含有强酸性基团2弱酸性阳离子树脂：含有弱酸性基团3强碱性阴离子树脂：含有强碱性基团4弱碱性阴离子树脂：含有弱碱性基团离子交换过程：让离子交换树脂与溶液离子的交换达到平衡：A+B+R-=B+A+R-离子交换机理：A+自溶液中扩散到树脂表面；A+从树脂表面进入树脂内部的活性中心；A+与RB在活性中心上发生复分解反应；解吸附离子B+自树脂内部扩散至树脂
13、表面；B+离子从树脂表面扩散到溶液中；交换速度的控制步骤是扩散速度，不同的分离体系可能由内部扩散或外部扩散控影响交换速度的因素：颗粒大小：愈小越快；交联度：交联度小，交换速度快；温度：越高越快；离子化合价：化合价高，交换越快；离子大小：越小越快；搅拌速度：在一定程度上，越大越快；溶液浓度：当交换速度为外扩散控制时，浓度越大，交换速度越快离子交换技术在抗生素生产中的应用：1. 一些具有酸性基团，在中性或弱碱条件下以负离子的形式存在，可用阴离子树脂提取分离，如苄基青霉素；2. 氨基糖苷类抗生素，如红霉素、链霉素、卡那霉素，在中性或弱酸性条件下以阳离子形式存在，可用阳离子树脂提纯3. 还有一些抗生素
14、为两性物质，如四环素族，在不同PH下，形成正离子或负离子，分别用阳树脂或阴树脂分离与纯化生化用离子交换剂的特点：1亲水性及生物相容性：以亲水性骨架衍生的离子交换剂为生物大分子提供适宜的微环境，有很好的生物相容性；2孔结构：生化用离子交换剂在分离中兼有分子筛与离子交换的双重作用，要求孔径分布更加均匀。3电荷密度：电荷密度要适当。过大，生物大分子多个带电荷的残基与多个官能团结合，可能使其发生构象变化，导致失活。4粒度：生物大分子扩散速率小，运动阻力大，要提高交换速度只能减小粒径，一般在20一30mm范围内。5纯度：按要求有四种不同等级吸附是利用吸附剂对液体或气体中某一组分具有选择性吸附的能力，使其
15、富集在吸附剂表面的过程。吸附类型及其主要特点：物理吸附： 吸附作用力为分子间引力、无选择性、无需高活化能、吸附层可以是单层，也可以是多层、吸附和解吸附速度通常较快。化学吸附：吸附作用力为化学键合力，需要高活化能、只能以单分子层吸附，选择性强、吸附和解吸附速度较慢结晶的概念：溶液中的溶质在一定条件下，因分子有规则的排列而结合成晶体，晶体的化学成分均一，具有各种对称的结构，其特征为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱和溶液；过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，该溶液称之为过饱和溶液过饱和溶液的形成：（1）热饱和溶液冷
16、却（等溶剂结晶） 适用于溶解度随温度升高而增加的体系；同时，溶解度随温度变化的幅度要适中（2）部分溶剂蒸发法（等温结晶法）适用于溶解度随温度降低变化不大的体系，或随温度升高溶解度降低的体系（3）真空蒸发冷却法：使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。（4）化学反应结晶：加入反应剂产生新物质，当该新物质的溶解度超过饱和溶解度时，即有晶体析出。结晶的步骤：（1）过饱和溶液的形成（2）晶核的形成（2）晶体生长。其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前提；过饱和度是结晶的推动力。 常用的工业起晶方法：（1）自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、当产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度降至亚稳定区，新的晶种不再产生，溶质在晶种表面生长。（2）刺激起晶法：将溶液蒸发至亚稳定区后，冷却，进入不稳定区，
