《非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识 近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展。20世纪90年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中以表皮生长因子受体和肿瘤血管生成作为靶点的药物为主，许多新靶点的药物也在研发中，部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。下面就非小细胞肺癌分子靶向药物（molecular targeted agent）治疗的基本共识作一扼要叙述。一、分子靶向药物治疗的靶点（一）表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor EGFR）1、表皮生长因子及其受体系统人EGF受体家族由4个成员组成
2、，分别称为HER1(EGFR/erbB1)、HER2(Neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)，均定位于细胞膜上。其中，HER1即EGFR与肺癌关系最为密切。EGFR的配体包括EGF、转化生长因子（transforming growth factor, TGF）和二性调节素（amphiregulin AR）等。EGFR与配体结合后发生聚合，形成二聚体，蛋白质构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启动一系列下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）就是
3、通过与细胞内的ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化结构域的ATP结合位点，从而抑制酪氨酸磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。2、EGFR与肺癌43%89%NSCLC患者肺癌组织标本中检测到EGFR表达或高表达，且EGFR表达高的病例进展较快，放化疗不敏感及预后差，因此多种药物均是针对此靶点2，并在临床试验或临床应用中取得较好疗效。在肺癌各组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率达80左右；其次为腺鳞癌和腺癌，阳性率为3050，小细胞肺癌一般不表达EGFR。鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFRTKI反应最低，原因是EGFR的表达与TKI的疗效无相关性，TKI治疗晚期NS
4、CLC的疗效优势主要体现在EGFR基因突变和基因扩增的患者中。研究表明, EGFR突变型患者有效率约50-80, EGFR野生型有效率仅10-15, 对于首选吉非替尼或厄洛替尼治疗的EGFR突变的非小细胞肺癌患者,中位生存期可达23个月以上3。因此， NCCN指南推荐TKI（包括吉非替尼和厄洛替尼）作为晚期NSCLC患者一线治疗时，必须检测EGFR是否有基因突变。大量的研究显示，约有20的NSCLC患者伴有EGFR基因突变，其中腺癌患者的突变率在4455，不吸烟患者的突变率在5168，女性患者的突变率在4462，日本患者的突变率在3044，中国台湾患者的突变率在3050；吸烟患者的突变率10，
5、男性患者的突变率在14，在西方国家患者的发病率约104-8。鉴于腺癌、不吸烟、女性、东方人的EGFR突变率高，此类人群被称为适用EGFR-TKI的“优势人群”。EGFR基因位于人第7号染色体短臂7p12p14区，由28个外显子组成，约192kb，这些外显子转录形成约5.6kb RNA，后者编码分子质量为170kD（由1210个氨基酸残基组成）的EGFR蛋白。EGFR的变异位点主要位于1821外显子，最常见的突变为第21外显子（L858R）第858个氨基酸由亮氨酸变成精氨酸，以及第19外显子的框架缺失。外显子19缺失，外显子21突变（L861Q）及外显子18突变（GT19X），与肿瘤对酪氨酸激酶
6、抑制剂（TKI）的敏感度有重要关系9-12。鉴于EGFR突变对TKI疗效的预测作用，最近的TORCH试验提示，晚期非鳞型非小细胞肺癌患者应进行EGFR突变检测13。3、EGFR基因突变的检测EGFR突变的检测方法：检测方法比较多，说明各种方法都有自己的优点和缺点，但总体上都有不令人满意的地方。直接测序法是目前EGFR突变检测的“金标准”，不仅能检测已知的突变，而且能检测出既往未发现的突变，但缺点是比较耗时、步骤繁琐，重点是其敏感度低，只有在突变的DNA占了总DNA的25以上时，突变才比较容易检测出来。因此，有其他不同的方法用于EGFR突变的检测，如定点突变的PCR法（mutation-spec
7、ific PCR、mutant-enriched PCR）、核酸肽锁核酸（peptide nucleic acid-locked nucleic acid，PNA-LNA）的聚合酶链式反应、PCRTaqMan、变性高效液相色谱(DHPLC)法、荧光原位杂交法（FISH）等14。（二）肿瘤血管生成血管生成对大多数实体瘤的生长和转移是至关重要的，抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要靶向治疗方法，包括抑制血管生长刺激因子（如血管内皮生长因子，VEGF）或它们的受体和阻断内皮细胞增殖。目前肺癌的分子靶向药物中，以肿瘤血管生成为靶点的药物主要有贝伐单抗（bevacizumab）、内皮抑素（endosta
8、tin）等。（三）EML4-ALK1、EML4-ALK 棘皮动物微管结合蛋白4间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）被认为是NSCLC新的分子靶点。间变淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，自1994年在间变大细胞淋巴瘤（ALCL）首次报告以来，目前已发现其参与形成的融合基因 （X-ALK）与多种肿瘤的发生密切相关。2007年Soda等首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合基因，并通过建立表达EML4-ALK融合基因的肺癌的转基因动物模型（小鼠），发现其在小鼠肺部肿瘤发生的全过程中发挥着重要作用，体外证实了该融合基因的转化致瘤活性15。 2、EML4-ALK与肺
9、癌 据文献报道，在NSCLC患者中，EML4-ALK阳性检出率较低，约31316，在选择人群中，其阳性率明显升高，在不吸烟或仅少量吸烟者，EML4-ALK阳性率为22。94.7EML4-ALK融合基因阳性患者存在于腺癌患者中。因此不吸烟或少吸烟、腺癌患者也被称为“优势人群”或“选择人群”。虽然EML4-ALK型非小细胞肺癌患者具有与伴EGFR突变的非小细胞肺癌患者相似的“优势人群”（不同的是EML4-ALK在年轻男性患者中的表达更高，且EML4-ALK在东西方人群或不同种族间没有太大差异），但EML4-ALK融合和EGFR突变大多数情况下不同时存在17。因此，EGFRTKI治疗优势而不敏感（E
10、GFR突变阴性）人群实质上蕴藏着新的分子事件，而在临床实践中，很可能是ALK靶向治疗的目标人群。3、EML4-ALK的检测没有标准的方法检测EML4-ALK型非小细胞肺癌。目前可供选择的方法有聚合酶链反应（PCR）、免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）等，这些技术各有优缺点，存在一定的互补性。FISH的一个很大的优点是存在用于诊断ALK重排的ALCL商业化探针，可以用于诊断ALK重排的肺腺癌，但有限的探针片段有时会降低其敏感性。免疫组化方法相对简单，在多数医院都可以开展，但在全球范围内的临床实验室用于诊断ALK重排ALCL的免疫组化方法的检测水平不足以发现大部分ALK重排的肺腺癌18-
11、19。PCR的优势在于其检测的高敏感性，但此法的缺点是不能检测EML4-ALK融合基因的未知亚型，对引物要求高。二、分子靶向药物的临床应用（一）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）1、吉非替尼（gefitinib,ZD1839）（1）作用机制 吉非替尼是第一个上市的喹唑啉类GEFR-TKI，商品名称易瑞沙（Iressa），自2003年开始被FDA批准用于临床治疗肺癌。它能选择性作用于EGFR酪氨酸激酶，阻断EGFR信号传导系统，切断恶性肿瘤的形成过程中最重要的环节，从而起抗肿瘤的作用，同时具有非细胞毒性和靶向性。（2）适应症 一线治疗:适用于EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗（1类证
12、据）。IDEAL-1和IDEAL-2是两项无安慰剂对照的期临床试验，主要评价吉非替尼单药250mg/d或500mg/d治疗化疗失败的晚期NSCLC的效果。结果显示两个治疗剂量的客观缓解率、症状改善率和生存时间均相似20-21。疾病相关症状改善率较高，常在服药后810天出现。虽然吉非替尼的期临床研究没有像人们所期待那样突破常规二线化疗药物多西他赛的疗效，却能够显著和迅速地改善症状，提高生活质量，毒副反应轻微，据此美国FDA于2003年通过快速审批程序批准吉非替尼二线或三线治疗NSCLC。而支持吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌一线治疗的研究是来自中国的IPASS研究。2008年IPASS研究，是吉非替
13、尼作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗与标准一线化疗的疗效比较的期临床试验，结果显示：在腺癌、不吸烟或已经戒烟的轻度吸烟者的亚裔晚期NSCLC患者中，口服吉非替尼相对于静脉用紫杉醇、卡铂联合化疗方案，具有无进展生存期（PFS）方面的优势（P0.000 1）。在EGFR突变阳性的肿瘤患者的亚组分析表明，使用吉非替尼的患者的PFS显著长于使用化疗的患者（P0.000 1），而EGFR为野生型的患者，吉非替尼组无进展生存期则明显缩短（P0.000 1）22。二线治疗和三线治疗 在既往化疗失败的晚期NSCLC患者，单药吉非替尼可作为二线治疗，对于未使用过酪氨酸激酶抑制剂的患者，吉非替尼可作为三线治疗。ISE
14、L试验显示吉非替尼与最佳支持治疗相比，可以延长东方人和不吸烟患者的TTP和中位生存时间23。联合化疗 由于吉非替尼的靶向性及非细胞毒性，与化疗没有重叠毒性，因此人们一直对化疗药物联合吉非替尼治疗NSCLC寄予厚望。然而两项大样本的期临床试验（INTACT-1和INTACT-2）显示，吉非替尼联合铂类为基础的一线化疗与单独化疗比较在有效率和生存上没有优势24-25。目前还无法对上述结果作出令人完全信服的解释，也不推荐在晚期NSCLC的一线治疗中同时应用化疗和吉非替尼。维持治疗 维持治疗是指在一线治疗46个周期之后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗是
15、指在一线治疗46个周期以后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。关于吉非替尼用于维持治疗的研究较少。2011年来自中国的一项研究（INFORM）证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC较安慰剂显著延长无进展生存期。腺癌患者及EGFR突变患者获益更多。腺癌患者中，吉非替尼组的中位PFS为8.5个月，安慰剂组的中位PFS为2.6个月，有统计学差异。EGFR突变阳性患者，吉非替尼组中位PFS为16.6个月，安慰剂组为2.8个月。EGFR突变阴性者，吉非替尼组中位PFS为2.7个月，安慰剂组为1.5个月26。（3）用法及不良反应用法 常用剂量为250mg/d或500mg/d
16、，口服。不良反应 吉非替尼的总体耐受性良好，最常见的不良反应为痤疮样皮疹、皮肤瘙痒和腹泻，发生率分别为44、15.7和11.3。一般在服药后第1个月内发生，通常轻到中度，易于控制，并且可逆。大约2.3的患者会出现CTC3/4级严重不良反应，因不良反应停止治疗的患者仅有1。2、厄洛替尼（erlotinib, OSI774）（1）作用机制 厄洛替尼是另一个用于晚期NSCLC治疗的EGFR-TKI，中国上市的时间是2007年3月，商品名称为特罗凯（Tarceva）。厄洛替尼可与细胞质内位于酪氨酸激酶结构区的三磷腺苷结合带特异性结合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移，降低肿瘤细胞黏附能力，促进肿瘤细胞凋亡。厄洛替尼还可诱导细胞周期抑制蛋
