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1、采用随机对照临床试验，对脂肪肝患者采用三种不同方法（小檗碱、吡格列酮、生活方式干预）进行早期干预，应用(1H)-MRS无创定量方法测定肝脏脂肪含量，评价不同方法对降低肝脏脂肪含量的疗效，确定反映脂代谢异常的切点及其降低的目标值，获取早期临床干预的有效方法和控制标准。同时与生物标志物的筛选研究相结合，对不同糖、脂代谢疾病进展和变化过程中的生物样本进行蛋白质组及脂质组学分析。结合大样本社区人群的前瞻性研究，探讨和验证关键的已知细胞因子如FGF21、Osteocalcin以及炎性因子和通过组学筛选的新的生物标志物在干预前后的变化、与肝脏脂肪含量的关系，对脂肪肝发生/发展以及动脉粥样硬化的预测价值；同
2、时在脂肪肝动物模型中进行相应的干预研究，并通过靶向筛选的特异性小分子进一步验证影响脂代谢调控的关键细胞通路（如细胞应激、炎性反应）作为早期干预靶标的潜力。一、选择伴有糖代谢异常和新诊断2型糖尿病的脂肪肝患者180例，开展为期16周的以生活方式、口服吡格列酮片或盐酸小檗碱干预的随机对照临床试验。以质子磁共振波谱（1HMRS）方法测定治疗前后肝脏脂肪含量的变化，评价以上干预方法对受试者肝脏脂肪含量的影响、糖代谢改善疗效以及两种药物的安全性，分析肝脏脂肪含量的改变与血糖、血脂成分等之间的关系。建立临床试验的标准化数据库和标本库，与生物标志物方面的研究相结合，采用脂质组学、代谢组学、蛋白组学分析方法筛
3、查血清和尿样的代谢产物标志物；同时分析影响脂代谢调控的肝脏细胞因子和脂肪细胞因子，包括纤维细胞生长因子21（FGF21）、骨钙素（Osteocalcin）和脂联素（Adiponectin）、以及炎症因子（TGF-a, IL-2）等，比较治疗前后肝脏脂肪含量的变化与诸细胞因子的关系，探索能够反映肝脏脂肪含量和炎症程度关系的标志物，为脂肪肝和脂肪性肝炎的无创诊断和预后的指标检测提供有价值的临床依据。 二、通过建立社区基线和前瞻性人群研究的标准化信息库和标本库，（1）应用超声肝脏脂肪含量定量方法，探讨肝脏脂肪含量和多种代谢参数的量效关系，如肝脏脂肪含量和颈动脉内中膜厚度（IMT）及动脉粥样斑块的关系
4、，肝脏脂肪含量与糖代谢参数的关系等，以确定引起糖脂代谢紊乱和动脉粥样硬化的肝脏脂肪含量切点（阈值），为精确诊断脂肪肝、确定干预的治疗目标提供重要的临床依据；2）同时对疾病基站和临床干预研究中的多种细胞因子与肝脏脂肪含量的关系进行分析，尤其探讨血清学指标FGF21、骨钙素等对非酒精性脂肪性肝病发生的临床意义以及对动脉粥样硬化发生的预测价值；3）同时与生物标志物的筛选研究相结合，对不同糖、脂代谢疾病进展和变化过程中的生物样本进行脂质组学分析。三、根据FGF21、脂联素、骨钙素等细胞因子与糖脂代谢紊乱的相关性，以能量感应器AMPK及其下游的关键转录调节因子PGC1、内质网应激信号中的IRE1/XBP1通路、以及脂肪合成关键酶ACL为潜在脂肪肝的早期干预靶标，利用靶向筛选的特异性小分子抑制剂等分子探针，在脂肪肝动物模型中进行干预效力的原理验证；并结合同位素示踪技术和以上关键细胞因子标志物的检测，进一步探索小檗碱改善脂质代谢的整体作用机制和引起脂肪肝逆转过程中的病理生理学原理；同时在动物肝脏组织水平探索小檗碱改善脂肪肝的表观遗传学特征与机制，为脂肪肝和脂代谢紊乱疾病的防治提供新的干预策略提供依据。
