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1、1外源核苷酸对婴幼儿的营养作用及安全性的探讨【关键词】 外源核苷酸 婴幼儿 营养作用 安全性外源核苷酸由于具有改善肠道菌群，维持肠道的形态学和功能，促进生长发育,提高免疫力等功能，因此近年来被广泛添加到婴幼儿配方奶粉中。尤其对于早产婴儿来说，食用补充核苷酸的奶粉更为重要，因为未足月的新生婴儿在代谢功能和接受母乳喂养的机会方面是有限的。现将已有文献报道的核苷酸营养作用及安全性的研究进展综述如下。一、核苷酸对婴幼儿的营养作用核苷酸的天然来源是母乳，它是母乳中非蛋白氮的一种，含量占其 2 %5 %，母乳中核苷酸能满足婴儿早期快速生长时对饮食中核苷酸增加的需要。奶粉中补充外源性核酸或母乳喂养,通过分散
2、从头合成途径的代谢耗能,可优化组织的生长和分化,因此 1965 年以来一些国家陆续允许将核苷酸添加到婴幼儿奶粉中。对于乳品中的核苷酸的营养作用研究主要集中在以下几个方面：改善肠道菌群，维持肠的形态学和功能，促进生长发育，提高免疫功能,改善脂质代谢等。1.对肠道菌群的作用：在母乳喂养的婴儿肠道内,双歧杆菌占主导地位,而食用配方奶粉的婴儿肠道内占主导地位的是革兰氏阴性菌。把 5 种单磷酸核苷分别加入到基本培养基中,可以看到它们能缓慢地但很明显地促进双歧杆菌生长。同时加入 5 种核苷酸则会更大程度地促进双歧杆菌生长1。Barness 等2用添加核苷酸的配方乳喂养婴儿，其粪便中双歧杆菌占优势，和母乳喂
3、养婴儿的粪便相似;而用未加核苷酸的配方乳喂养婴儿，粪便菌群则以肠道杆菌为主。SinghalA等3研究发现在核苷酸补充组，婴幼儿双歧杆菌中的类杆菌属 卟啉单胞菌属 普氏菌属群(BPP)比例显著低于对照组，也说明了外源核苷酸补充剂可以改善肠道微生物的组成。Tanaka 和 Mutai 等4的体外试验也表明，添加了核苷酸的培养基可以促进双歧杆菌的生长。这些结果表明，在婴幼儿饮食中添加核苷酸有助于改善肠道微生物菌群，使粪中双歧杆菌数量占优势。而双歧杆菌对婴儿有许多潜在的益处，它们能将糖水解为乳酸，降低结肠的 pH 值，从而抑制肠道病源微生物的增殖，减少婴儿腹泻的发生。Brunser 等5用小于 6 月
4、龄的婴儿做实验，一组婴儿用牛奶配方食品喂养，另一组在同样的食品中加入与母乳相同浓度核苷酸水平的食品，结果表明：2 组婴儿中各有 31.1 %及 45.0 %的婴儿没发生任何腹泻，而且核苷酸组婴儿发生腹泻的天数也更少。2.对肠道的形态和功能的作用：胃肠道发育受营养和激素等因子的影响，而核苷酸对肠道发育起重要作用。当给大鼠尿嘧啶拮抗剂(6 巯基嘌呤)或不含核苷酸饮食时，大鼠小肠 RNA 含量明显下降，提示在缺乏核苷酸时，小肠细胞不能合成 RNA6。Uauy 等7在一个对照单盲实验中,对断乳小鼠喂食 2 周的核苷酸,观察其对肠道的生长和成熟的影响。结果发现添加核苷酸组小鼠的绒毛高度、肠的厚度、总蛋白
5、的量、DNA 量都比无核苷酸组高。添加核苷酸组小鼠肠黏膜的麦2芽糖酶的活性也较高,说明补充的核苷酸既增加了营养又促进了肠的生长。Nuez等8发现由实验导致的慢性腹泻小鼠的恢复中,在小肠内壁添加核苷酸可以增加DNA 的浓度和乳糖酶、麦芽糖酶和蔗糖酶的活力。Carver 等9发现外源核苷酸可以增加婴幼儿餐后 90 min 的肠系膜上动脉血流速度。Arnaud 等10指出外源核苷酸可以促进慢性腹泻之后的回肠线粒体功能的早期恢复。Snchez 等11研究发现当加入单一核苷酸时，并没有显示核苷酸对肠细胞的营养作用，而在加入5 种与母乳等量的核苷酸混合物时，则显示这种作用，说明细胞生长和基因表达需要平衡的
6、核苷酸池来合成 DNA/RNA。然而，培养肠细胞最佳的核苷酸组成和含量仍有待研究。3.对生长发育的作用：Gyrgy12报导了断乳小鼠实验,在该实验中,他们发现与不加添加剂的对照组相比,加有核苷酸的低蛋白饮食组小鼠体重明显增加，加在高蛋白的食物中的核苷酸没有此功能。这也就表明如果营养是很全面的,从头合成的核苷酸就能够满足正常生长的需要，不需外源补充核苷酸。Cosgrove等13报道，在早产婴儿食品中添加核苷酸使婴儿的平均增重、增长及头周径皆比对照增加。4.对免疫功能的影响：食用核苷酸对免疫系统的几个主要组成部分的功能的完善均起着重要的作用。摄入核苷酸受限的小鼠抵御金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的能力
7、下降,其部分原因与细胞调节的免疫受损有关14。与食用标准含量的核苷酸小鼠相比,之前没有食用核苷酸的小鼠在进行同种异体移植时存活时间明显延长15。这些实验表明 T 淋巴细胞要依靠体外的核苷酸来完善其功能。Yau等16研究发现，用含核苷酸配方乳喂养的婴儿与对照配方组的婴儿相比，腹泻率显著降低，而免疫球蛋白 IgA 含量显著升高。Martinez 等17研究发现，糖类的肠渗透性和 乳球蛋白的肠吸收率都没有被外源核苷酸补充剂改变。但是，喂养添加核苷酸组的新生儿血清中 乳球蛋白的 IgG 抗体浓度显著高于喂养普通乳品的新生儿。说明饮食添加核苷酸可以影响新生儿体液免疫应答反应的成熟。Cordle 等18研
8、究发现，补充核苷酸可显著提高 T 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和Th 2 的生成。核苷酸还可以促进噬菌作用和提高 NK 细胞的活力。有对照双盲的实验19表明，喂食添加核苷酸的婴儿配方奶的 2 个月大的婴儿,其 NK 的活力与母乳喂养的婴儿相似,比食用不加核苷酸的组的 NK 细胞的活力高很多。与不添加核苷酸组相比,添加核苷酸组的婴儿体内,经刺激后的单核细胞所产生的 IL2 比较高。在用不同核苷酸饮食喂养小鼠活化脾细胞产生的上清培养骨髓细胞发现，无核苷酸饮食的上清骨髓的增殖反应明显低于 RNA 饮食的上清，而与腺嘌呤或尿嘧啶饮食的上清相似，这是因为在 RNA 饮食喂养的小鼠活化脾细胞产生的 IL3 和多
9、能干细胞活化因子正常，因而促进骨髓的增殖，而在无核苷酸和腺嘌呤饮食时IL3 和多能干细胞活化因子的产生减少20;在纯化的 IL3 刺激下，RNA 饮食喂养小鼠的骨髓细胞有高水平的 Thyl、2 或 Lyt1 表面标志。说明核苷酸在体内体外影响细胞因子的产生而影响机体的免疫状态。核苷酸对淋巴细胞的成熟分化与损伤修复也起着重要作用。Manzano 等21研究发现外源核苷酸可以加速断乳小鼠的肠上皮淋巴细胞的成熟与分化。Wang3等22研究发现外源食物核苷酸可以显著减少被环磷酰胺诱导的昆明鼠的彗星细胞和彗尾长度，说明外源核苷酸可以降低环磷酰胺诱导的淋巴细胞 DNA 的损伤。5.对脂质代谢的影响：饮食中
10、限制核苷酸会导致肠黏膜高度和肠壁厚度降低，使肝脂质堆积。新生大鼠给核苷酸饮食时，血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)浓度增加。人工喂养的足月新生儿添加核苷酸后，血浆 HDL 胆固醇浓度增加。在对 2 组早产儿生后 1 周内喂仅有核苷酸不同的配方乳，结果喂核苷酸组早产儿血浆脂蛋白增加，血浆醋化率增加，而总的胆固醇浓度无变化，脂蛋白浓度改变主要是前脂蛋白浓度增加11。以上结果说明，饮食中添加核苷酸能促进新生儿，尤其是早产儿脂蛋白的合成或分泌。 Axelsson 等23研究发现食用核苷酸配方乳品的婴儿血中甘油三酯的浓度显著高于食用普通配方乳品的婴儿。食用普通配方乳品的婴儿血中胆固醇
11、和甘油三酯浓度显著低于食用母乳的婴儿。普通配方组婴儿的 n3 长链多不饱和脂肪酸和 DHA 浓度显著低于母乳喂养组。Boza 等24用核苷酸对断乳大鼠血浆脂肪酸的影响进行了研究，将 21 d 的断乳大鼠喂标准半纯化食物或喂加有每 100 g 食物中各含 250 mg 的胞苷 磷酸(CMp)、UMP、GMP、腺苷 磷酸(AMP)和肌苷酸(IMP)核苷酸共 4 周，结果表明:核苷酸饮食使大鼠总的血浆脂肪酸明显增加，特别是 n6 和 n3 系列单个不饱和脂肪酸和多个不饱和脂肪酸(PUFA)浓度增加，而磷脂和胆固醇中脂肪酸组成几乎没有影响。饮食中核苷酸影响脂蛋白代谢的机制可能是核苷酸能促进前脂蛋白合成
12、。另外，在新生大鼠发现核苷酸通过增加胞苷二磷酸衍生物的可用性促进磷脂合成，二者结合作用促进脂蛋白合成11。饮食中核苷酸对脂肪酸代谢的影响可能是通过核苷酸调节多不饱和脂肪酸的转变而完成的。二、对婴幼儿食品中添加核苷酸的安全性探讨目前国内外对于核苷酸的营养价值的研究很多，但也存在着对核苷酸安全性的争议。首先，有的学者认为，过量补充核酸(尤其是嘌呤核酸)将会导致血尿酸浓度升高和氧自由基的产生，对机体是不利的。医学上出现的痛风病和尿石症都是由于摄入含核酸较多的食物或核酸食品导致的。因此国家食品药品监督管理局2007 年 11 月 19 日发布：为确保核酸类保健食品的食用安全，核酸类保健食品的不适宜人群
13、由“痛风患者”更改为“痛风患者、血尿酸高者、肾功能异常者” 。但是沈钧等25研究发现，各试验组小鼠摄食核苷酸后，其组间血清尿酸的含量差异无统计学意义(P0.05)。出现这些不一致的问题，有可能与处于不同生长发育时期的动物对不同添加水平的核苷酸的吸收、代谢和排泄功能不同有关。因此对于核苷酸导致痛风病假说还需要进一步的研究来证明。其次，也有学者认为核酸的使用会改变动物的基因组成，但目前尚无证据证明。有一些学者对于市售的核酸产品做了安全性评价。赵超英等26采用大小鼠急性和亚慢性毒性试验和体内外致突变试验对受试物进行了安全性评价,结果表明，受试物对受试动物无急性及亚慢性毒性,血清中尿酸含量也无显著改变
14、。此4外受试物对体细胞和生殖细胞无致突变作用,对基因无碱基对置换和移码突变作用,提示其作为保健食品用于人体是安全的。盛少虎等27所做的核酸口服液急性毒性试验结果提示，其最大耐受量在相当于成人用量 140 倍的剂量下无毒性反应，故可认为该口服液毒性低，应用安全。在 60 d 的毒性试验中，各组动物无论饮食、活动、体重增长还是血液生化、血常规、尿常规等均未发现异常，脏器系数各组间亦无明显差异。已有的研究虽然没有发现核苷酸的急性和亚慢性毒性，但是还需核苷酸的长期喂养实验来观察慢性毒性;而且虽然未发现核苷酸对体细胞和生殖细胞的致突变作用，但是表遗传学理论中的甲基化遗传形式也是值得深入探讨的，所以需要多
15、代生殖发育毒性实验来证明。第三，对于核苷酸添加到婴幼儿奶粉中，没有确切的文献资料证明其对婴幼儿安全。本文中综述了核苷酸对于婴幼儿的营养作用，但是缺乏对生理发育指标和神经发育指标方面的研究，尤其是多代的发育毒性研究更是空白，因此未来的研究应该填补该空白。近年来，随着人们对核苷酸在婴幼儿营养作用方面的认识，以及在人类发育不同阶段作用的进一步广泛研究，已认识到在婴幼儿配方奶粉中添加核苷酸的重要性，与此同时，核苷酸作为婴幼儿食品的添加剂有待于对其安全性进行进一步的研究，总之核苷酸作为半必需营养素具有广泛的应用前景和发展空间。【参考文献】1 Uauy R. Dietary nucleotides and
16、 requirements in early lifeM. In:Lebenthal E, ed. Textbook of gastroenterology and nutrition in infancy.2nd ed. New York: Raven Press Ltd,1989.265.2 Barness LA.Dietary sources of nucleotides from breast milk to weaningJ.J Nutr,1994,124(1):128130.3 Singhal A, Macfarlane G ,Macfarlane S, et al. Dietary nucleotides and fecal microbiota in formulafed infants:a randomized controllen trial J. Am J C
