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1、影响免疫功能 环孢素英文通用名称：Ciclosporin其他名称：艾克烙、环孢多肽A、环孢菌素、环孢菌素A、环孢霉素A、环孢素A、环胞多肽A、环胞灵、环胞霉素、金格福、丽珠环明、赛斯平、山地明、态森德、田可、新赛斯平、新山地明、因普兰他、CiclosporinA、Ciclosporine、Ciclosporinl、Ciclosporinum、Cyclosporin、CyclosporinA、Cyclosporine、Cyclosporinum、CyclospoxmA、Cyspin、Gengraf、Neoral、Sandimmum。【临床应用】 SFDA说明书适应症1.器官移植：(1)预防同种异
2、体肾、肝、心、肺、胰、心肺联合、角膜等组织或器官移植时所发生的排斥反应。(2)治疗曾接受其他免疫抑制药的患者所发生的移植物排斥反应。2.骨髓移植：(1)预防骨髓移植排斥反应。(2)预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)。3.内源性葡萄膜炎：(1)有致盲危险的活动性中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可耐受的不良反应者。(2)复发性视网膜炎的贝切特氏(Behcets)葡萄膜炎患者(7-70岁肾功能正常)。4.用于类风湿关节炎。5.用于经其他免疫抑制药治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。6.用于交替疗法无效或不适用的严重银屑病、传统疗法无效或不适用的严重异位性皮炎。其
3、他临床应用参考1.用于干燥性角结膜炎。2.用于重度溃疡性结肠炎。【药理】 1.药效学本药为一种强效免疫抑制药，可特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。本药亦可抑制B淋巴细胞的活性，可选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用，还可抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用。本药不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。2.药动学本药口服吸收不规则、不完全，且个体差异较大。口服后达峰时间约为2小时。本药微乳化制剂比普通制剂吸收快
4、，在肾移植患者中生物利用度提高29%，胃肠道功能紊乱的患者中本药的吸收可减少。兔单眼滴用2%滴眼液，6小时后角膜内药物达峰浓度(900-1400ng/ml)，维持18小时后开始缓慢下降。本药主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰腺。在血液中有33%-47%分布于血浆，4%-9%分布于淋巴细胞，5%-12%分布于粒细胞，41%-58%分布于红细胞中。与血浆蛋白的结合率约为90%。平均表观分布容积为3.5L/kg。本药可透过胎盘，可进入乳汁。本药由肝脏代谢，代谢物多于15种，部分代谢物具有免疫抑制活性。主要经胆汁随粪便排泄，仅有6%经肾脏排泄，其中约0.1%仍以原形排
5、出。本药血浆半衰期健康志愿者为6.3小时、肾移植患者为7-16小时、严重肝病患者为20.4小时。肾衰竭患者给予本药3.5mg/kg静脉滴注4小时后，平均血药峰浓度为1800ng/ml(范围1536-2331ng/ml)。【注意事项】 1.特别警示(1)本药可增加感染、淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险，应与肾上腺皮质类固醇联用，但不应与其他免疫抑制药联用。(2)本药可导致系统性高血压和肾毒性，在增加剂量和治疗时间时风险增加，可能出现肾功能不全包括肾实质损害。因此，在治疗过程中必须监测肾功能。2.禁忌症(1)对本药过敏者。(2)未控制的高血压患者。(3)未控制的感染患者。(4)除皮肤癌变或癌前变以外的恶
6、性肿瘤患者。(5)严重肾功能不全者(成人Ccr200mol/L，儿童Ccr140mol/L)。(6)眼部感染者禁用本药滴眼液(国外资料)。3.慎用(1)高钾血症患者。(2)高尿酸血症患者。4.药物对儿童的影响16岁以下儿童非移植患者，除肾病综合征外不推荐使用。5.药物对老人的影响本药滴眼液尚无65岁以上老年人使用经验。6.药物对妊娠的影响本药口服可通过胎盘，眼部用药尚不明确是否通过胎盘。孕妇用药应权衡利弊。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。7.药物对哺乳的影响本药口服可分泌入乳汁，导致乳儿产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良反应；眼局部用药尚不明确是否可通过乳汁分泌，故哺
7、乳期妇女应避免使用，如须使用，则不应哺乳。8.用药前后及用药时应当检查或监测(1)用药期间应监测本药的血药浓度。(2)用药前必须检测肾功能及Ccr。(3)应定期检查肝功能。(4)用药期间应定期检测血压。(6)对非典型皮损的银屑病患者，治疗前应作活检排除癌变或癌前病变。(7)治疗前1个月内应监测血脂，如血脂升高应限制脂肪摄入，并考虑适当减少剂量。【不良反应】 本药不良反应呈剂量依赖性，剂量降低后减退。由于移植后较高的初始剂量和较长的维持治疗，故移植患者发生不良反应比其他适应症患者频繁，通常也较严重。1.心血管系统最常见高血压。罕见缺血性心脏病。还可见胸痛、充血性心肌病、广泛动脉粥样硬化、心肌梗死
8、、心包积液、雷诺现象、血管收缩。2.代谢/内分泌系统最常见高脂血症。常见高尿酸血症、高钾血症、低镁血症。罕见高血糖。还可见继发性肾上腺皮质功能减退。3.呼吸系统可见急性呼吸窘迫综合征、肺囊虫肺炎、鼻窦炎。4.肌肉骨骼系统常见肌肉痉挛、肌痛。罕见肌无力、肌病。还可见关节痛。5.泌尿生殖系统最常见肾功能损害，常见可逆性痛经或闭经。罕见男性乳腺发育、月经失调。长期使用可出现导致肾脏的结构性改变(如间质纤维化)。还可见血尿、溶血性尿毒症。6.免疫系统可见过敏反应、恶性淋巴瘤、系统性红斑狼疮。用药期间可能存在增加患者机会性感染的风险。这些风险包括激活潜在病毒引发感染，如导致与BK病毒相关的肾病，引起肾衰
9、竭，应监测血药浓度并调整剂量。7.神经系统最常见震颤、头痛。常见感觉异常。少见抽搐。不常见脑病征兆(如激动、失眠、痉挛、昏迷、精神错乱、定向力障碍、反应力受损、视觉障碍、皮质性盲、麻痹、小脑性共济失调)。罕见运动多发性神经病、极罕见视神经盘水肿，可能伴随继发于良性颅内高压的视力损害。还可见脑白质病、感觉异常、假性脑瘤、癫痫发作。8.精神焦虑、紧张、精神错乱、妄想、痴呆、幻觉。9.肝脏常见肝功能障碍。还可见肝中毒。10.胃肠道最常见胃肠炎。常见食欲减退、畏食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、牙龈增生、消化性溃疡。罕见胰腺炎。有出现结肠炎的个案报道。还可见腹部不适、便秘、吞咽困难、胃炎、呃逆、上消化道出血
10、。11.血液不常见贫血、血小板减少。罕见血栓性血小板减少性紫癜、微血管溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征。还可见红细胞增多、白细胞减少、血小板增多。12.皮肤常见多毛症、痤疮、皮疹。不常见过敏性皮疹。罕见红斑、瘙痒。还可见秃头症、皮肤感染、盗汗、面癣。13.眼本药滴眼液可致部分患者出现眼部轻微刺激症或结膜轻度充血。偶见睫毛脱落、角膜上皮缺损、眼周皮炎、过敏症、角膜上皮点状病变等症状，但停药后可自愈。14.耳听力受损、耳鸣。15.其他常见疲劳。不常见水肿、体重增加。少见发热。也可增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤癌的风险，风险与免疫抑制的程度和持续时间有关，而与使用制剂无关。还可见体重减轻。【药物
11、相互作用】 药物-药物相互作用1.大环内酯类抗生素(如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、普那霉素)、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、甲氧氯普胺、口服避孕药、甲泼尼龙、达那唑、别嘌醇、胺碘酮、胆酸和其衍生物、蛋白酶抑制药、伊马替尼、秋水仙碱、强力霉素、氯喹、普罗帕酮、伏立康唑：结果合用可增加本药的血药浓度。2.奈法唑酮：结果合用可增加本药的毒性(如肾功能障碍、胆汁淤积、感觉异常)。处理合用时应密切监测本药的血药浓度，必要时调整剂量。3.导致肾功能损害的药物包括氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素、妥布霉素)、两性霉素B、万古霉素、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑、非甾体类抗炎药(如双氯芬
12、酸、萘普生、舒林酸)、甲氨喋呤、阿昔洛韦、环丙沙星、呋塞米、甘露醇、他克莫司、抗肿瘤药(美法仑)、组胺H2受体拮抗药(如西咪替丁、雷尼替丁)、纤维酸衍生物(如苯扎贝特、非诺贝特)：结果本药可引起肾毒性(可导致实质性肾损害)，合用可能增加肾毒性。处理合用时需谨慎，用药期间应密切监测肾功能，一旦发生明显的肾功能损害，应停止合并用药。4.硝苯地平：结果合用可使牙龈增生的发生率增加。处理两药应避免合用。5.保钾药(如保钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药)和含钾的药物：结果合用可致血钾升高。处理合用时需谨慎。6.瑞格列奈：结果合用可增加瑞格列奈的血药浓度。7.双氯芬酸：结果本药可显著
13、提高双氯芬酸的生物利用度。处理合用时应减少双氯芬酸剂量。8.依维莫司、西罗莫司：结果合用可使以上药物的血药浓度显著增加，而本药药代动力学仅有轻微改变。9.他汀类羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药(如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀)：结果合用可引起肌毒性(如肌痛、无力、肌炎和横纹肌溶解)。机制本药可减少以上药物的清除。处理合用时应降低此类药物的剂量，有肌毒性症状或严重肾损害时应停用此类药物。10.地高辛、秋水仙碱：结果本药可减少此类药物的清除。处理合用时应密切监测两药的中毒症状。11.疫苗：结果本药可能降低疫苗接种的效果。处理用药期间应避免使用减毒活疫苗。1
14、2.安乃近、卡马西平、巴比妥盐、奥卡西平、苯妥英、萘夫西林、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗布考、奥利司他、圣约翰草、噻氯匹定、磺吡酮、特比萘芬、波生坦：结果合用可降低本药的血药浓度。13.抗结核药：结果合用可降低本药的血药浓度。处理应根据血药浓度调整剂量。药物-食物相互作用1.葡萄柚汁：结果合用可增加本药的生物利用度。2.富含钾的食物：结果合用可导致高钾血症。处理合用时需谨慎。【给药说明】 1.注射液的配制本药注射液应用生理盐水或5%葡萄糖注射液按1:20或1:100比例稀释。2.特殊给药方式说明(1)本药口服溶液应用专用细管正确吸取每次所需药量，用饮料(勿用葡萄柚汁)稀释摇匀后
15、口服，再以少量饮料清洗容器内剩余药液，一并服下。(2)本药注射液应缓慢静脉输入，时间为2-6小时。3.给药前后特殊警示信息(1)在治疗前应检查肾功能，Ccr需至少测定两次，以取得可靠的Ccr基线值，再根据两次Ccr值计算得到相应的Ccr，其值均应在正常范围内。在治疗前4周内，应每周测定Ccr1次，以后每月测定1次。如提高剂量或与其他药物合用(如非甾体类抗炎药)，应增加测定次数；如Ccr值超过基线值20%-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性Ccr增高的可能；如Ccr值超过基线值的30%，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低25%-50%；如超过基线值的50%，应将剂量减少50%；如在1个月内Ccr值仍不降低，则停药。(2)尚无本药对驾驶或操作机械影响的资料。4.特殊保存方法本药滴眼液在低温贮存时，有凝固倾向，可呈轻微凝固状或有轻微烟雾状或见少量絮状物(不影响药物质量)。如出现上述情况，使用时可将滴眼液放置在室温下(25-30)，并轻微振摇直至其消失成溶液状。5.不良反应的处理方法(1)用药期间发生高血压而降压治疗又无法控制者，应停药。(2)本药可使患者易受各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染，常伴有条件致病菌，并可导致死亡，因
