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1、PPI的药理学基础,主要内容,PPI作用机理研究和进展 影响PPI作用的因素 PPI临床应用中的几个问题 小结,5min,10 hr,Parietal cells,PPI在体内的分布酸积聚,静止期与分泌期壁细胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体； (4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛,PPI的作用模式图,PPI为何对胞浆内的静止泵无作用,PPI的作用过程酸积聚和酸活化,这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成 这两个过程都与PPI内在特性- pKa密切相关,Sa
2、chs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质子化（嘧啶环）, 导致PPI在壁细胞的积聚; pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）, 导致壁细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率 总体依赖第二次质子化，即pKa2。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,不同PPI间的pKa,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;
3、 23 (Suppl. 2), 28.,PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的 cys822位进行结合。 还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的 结合，而难以对发挥cys822作用。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,不同PPI对质子泵作用位点的比较,与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点,PPI作用消退的三种机制,机制1：胞浆
4、内的静止泵补充进入分泌膜 机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离 机制3 ：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,质子泵的循环再生过程,PPI作用的靶位,器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),PPI与H2RA的区别,H2RA的浓度效应时间三维图,口服Losec后的浓度效应时间三维图,PPI H2RA,不可逆性抑制PP 与活性PP接触的机会 一定浓度的持续时间,竞争性拮抗H2受体 在受体处与His的浓度比 浓度,作用方式,决定因素,效应
5、依赖于,AUC (Area Under Curve) = 浓度 时间 与药物PP的接触机率呈正比,PPI用药无耐受现象,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.,Median Time (%) pH4,P0.001,连续给予雷尼替丁(150 mg qid)的平均胃内pH值变化,Leonard L, et al. Am J Gastroenter 2000,H2RA产生快速耐受性的机理,G细胞,胃泌素,ECL细胞,合成与释放组胺,壁细胞,H+,H2受体,迷走神经,Ach,质子泵,剂量越大耐受性 产生越快,各种PPI 在最大抑酸强度上没有差
6、别 但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,治疗目的不同，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同,酸相关性消化不良 pH3 12h以上/天 十二指溃疡 pH3 18h以上/天 反流性食管炎 pH4 18h以上/天 根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天 上消化道出血 pH6 20h以上/天,小时 胃内 pH 4持续时间,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,0,20,40,60,80,100,8周后患者的治愈率%,Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.,反流性食管炎愈合和胃内pH 4 持续时间的关系,影响PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间
7、而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间,影响PPI作用的因素,代谢,药效的产生 药剂学过程(崩解/释放) 药动学过程 药效学过程(结合/抑酸) 治疗学过程(修复/愈合),药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成药物之间疗效差异的原因,药动学过程(ADME）,治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解,药剂学因素,PPIs于40oC和相对湿度75的环境中6个月后微粒外观,Davidson, et al. Drug Developmen
8、t and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85. Anders K, et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3.,口服制剂的胃不溶性是关键,只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用 所有口服PPI均为肠溶包衣制剂,不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线,pH值,(g.ml-1),奥美拉唑累积溶出浓度,中国药学杂志 2003；38：360-363.,pH值,P0.01,losec,PPI不同pKa的影响,Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-
9、70.,质子泵抑制剂:不同pH值活化时间,CYP2C19遗传多态性的影响,质子泵抑制剂(PPI)的代谢,CYP3A,CYP2C19,PPI,无活性代谢物,CYP2C19酶活性的基因量效关系,CYP2C19酶活性受一对等位基因调控,突变纯合子 (mut /mut),杂合子 (wt /mut),野生型纯合子 (wt /wt),PMs,EMs,EMs,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,姚彤炜, 等。药学学报 1999; 34: 338-341.,不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度,OmpPanLanRabEso,Meta-analysis of PPIs(on EE healing a
10、t 8w),Lansoprazole pooled,Rabeprazole pooled,Pantoprazole pooled,0.80 0.90 1.0 1.10 1.20,Favors omeprazole relative Favors other PPI/IPPI risk,Edwards et. al Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 17291736.,Esomeprazole pooled,PPI作用的优化,目标：延长单次给药的抑酸持续时间 途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性,埃索美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselecti
11、ve),代谢物,砜,5- 羟基,5-氧-去甲基,27%,27%,2C19,3A4,46%,94%,4%,3A4,2C19,R-OMP,2%,埃索美拉唑,细胞色素P450,细胞色素P450,bel, et al. 2000.,= 14.6,CL*int tot,= 42.5,CL*int tot,*(ml/min)/mg protein,耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线,平均血浆浓度 (nmol/L),0,500,0,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,1,2,3,4,5,6,7,8,Time after dose (hours),Lind T, et al.
12、Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 861-867.,Andersson, et al Gastroenterology 2000; 118: A1210.,0,20,40,60,80,100,对5-肽胃泌素 刺激酸分泌的 抑制率 (%),健康志愿者,p=0.01,埃索美拉唑 20 mg,奥美拉唑 20 mg,健康志愿者中奥美拉唑和 埃索美拉唑抑酸效应的变异,埃索美拉唑的优势,较低的“首过代谢” 较低的总体内在清除率 较高而持久的作用部位浓度 与PP更稳固的结合,更佳的抑酸作用与疗效,bel et al 2000; Andersson, Bredberg et a
13、l 2000; Andersson, Rhss et al 2000; Hassan-Alin et al 2000; Lind, Rydberg et al 2000,PPI的临床用药问题,PPI可否与抗酸药同服?,服用抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的生物利用度。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,有些GERD有吞咽困难， 各种PPI可否制成混悬液饮服?,Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服。 而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药。,Single Unit System 片剂 (潘妥拉唑、雷贝拉唑),两种静脉
14、制剂可以互换使用吗?,洛赛克水溶性差、性质不稳定 对策：改变溶液pH、加入稳定剂； 酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解； 碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用； 推注制剂(水针): 专用溶剂，pH9.0，尽早使用; 输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时; 不宜相互替代： 水针过度稀释pH近中性, 降解; 粉针快速推注pH 11, 静脉炎。,埃索美拉唑总比奥美拉唑作用更强吗?,多数(80%以上)情况如此。,埃索美拉唑在快慢代谢型个体中的AUC差异 (口服15mg),Andersson, et al. 2001.,0,2,4,6,8,10,AUC (umol.h/L),S-isomer omeprazole R-isomer S-isomer omeprazole R-isomer,快代谢型,慢代谢型,day 7,day 1,0,5,10,15,20,25,30,埃索美拉唑,AUC (mol x h/L),奥美拉唑,给予单剂量的40 mg奥美拉唑或 埃索美拉唑后AUC的个体差异,PMs,EMs,PPI的给药时间与频数 对药效有影响吗？,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一
