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1、 全合成的艺术和科学The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First CenturyK. C. Nicolaou,Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. BaranDedicated to Professor E. J. Corey for his outstanding contributions to organic synthesisAngew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 -122有机合成从1828年
2、尿素的合成开始。尿素的合成具有划时代的意义，它打破了以往认为有机物是因为“原生命力”而产生的观点，打开了一个全新的天地。从此人们开始人工合成大量的有机化合物。十九世纪的全合成介绍：十九世纪的重要全合成有尿素，葡萄糖，乙酸，茜素，靛青。尿素的意义已经介绍。而这两个染料开创了德国一个神话般的染料工业时代。葡萄糖的全合成由糖化学之父费歇尔完成，它的意义不仅仅在于产物的复杂性，而且在于其含氧的单环结构以及其五个手性中心，其中四个可控制。众所周知，旋光异构在有机化学中很重要。因为在糖类化学的杰出贡献，费歇尔获得第二个诺贝尔化学奖。二战前的全合成介绍：文献提到，除了少数例子，十九世纪的全合成多半较简单，而
3、且主要集中在芳香族化合物上，合成仅仅是进行了一些官能团化而已。二战前的全合成开始涉及了一些很复杂的化合物和合成路线设计。比较重要的有如下化合物：a-萜品醇，樟脑，托品酮，血红素，维生素B6，马萘雌酮（一种性激素）。值得一提的是托品酮的合成。基础有机里边介绍曼尼许反应的时候应该提到过这个物质，它的全合成是相当漂亮的，虽然反应分为多个步骤，粗略的看却可以认为是一步，高产率，原料简单（甲胺，丁二醛，酮二酸）。而且多个片断一个反应连接起来的合成思想影响深远。如果一个化合物合成的时候，分为三段，每段七步，做起来绝对比慢慢接上来，共十五步轻松，所以后来很多化合物的全合成都采取了分段然后对接的方法。总之，这
4、个反应充分体现了化学的科学和艺术。血红素由H.Fischer完成。当时还没有NMR,MR,XRD等测试技术，该化合物的合成非常漂亮的分为四个含吡咯环的片断，然后两两对接，利用了吡咯环2位的亲核性。最酷的就是在琥珀酸中加热到180190度，成环，一步形成两个碳碳键，还有羰基还原为羟基然后消除得到双键。雌性激素马萘雌酮的合成的意义在于它用的都是些很显而易见的反应，诸如酯缩合啊，还原等等。基本没有用很特别的试剂，基本没有本科有机书上没提到的反应。它是第一个人工合成的甾体激素。更多细节参阅本文献。下边的介绍开始进入Woodward和Corey时代了。作者高度评价了马萘雌酮的合成，认为他是Woodwar
5、d和Corey时代以前一个极其漂亮的工作。E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额，呵呵。全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。番木鳖碱(strychnine)，一种有名的剧毒物质，By Woodward，J.Am.Chem.Soc 1954,76,4749-4751 和Tetrahedron 1963,
6、19,247-288。在Woodward合成它以前，有一位化学家说，因为其庞大的分子结构它是目前最复杂的物质。Woodward的成功打开了有机合成的一个新时代。后来还有工作者对他的工作有一些改进。合成路线因为BBS这个媒体的关系，难以精确描述。路线：苯肼和3,4-二甲氧基苯甲醛用PPA关环，得到吲哚衍生物，曼尼许反应合成胺，接下来的四步因为杂环化学学得不好没看懂./blush。然后是保护其它集团后断裂苯环得到羧酸，和吲哚环上的氮成酰胺，异构化后换个保护基，迪克曼缩合。这就得到了五个环的骨架了。然后几步是官能团转换，手性翻转，氧化，得到a-羰基醛，和环外的氮缩合，剩下的就是善后工作了。唉，不详细
7、描述合成路线了，写的人和看的人一样累。青霉素(Penicillin)大家知道其意义吧。从1928年发现它开始到后来在白衣天使的手中发挥其作用，它拯救了成千上万人的生命，应该是第一个抗生素。B-内酰胺的四员环结构到现在为止也是一个重要的抗生素结构，我最近就参与了一个B内酰胺抗生素的有关工作。完成者：Sheehan and Henery-Logan ,J.Am.Chem.Soc 1957,79,1262-1263, J.Am.Chem.Soc 1959,81,3089-3094。利血平(reserpine)，能够对高血压，紧张和精神失调起作用。该物质有6个环，其中三个芳环，三个脂环。Woodwar
8、d合成了它(JACS 1956,78,2023-2055;同期2657，TETRAHEDRON 1958,2,1-57）。其可圈可点之处就是用D-A反应然后断开双键得到了一个多官能团化而且具有立体选择性的六员环（六个碳上有五个官能团）。虽然Woodward没有提到在后来被E.J.Corey发展的合成子分析，他肯定在头脑中进行了详细的计划。该化合物的合成被认为无论观点还是付诸实践都极其漂亮。叶绿素a，比血红素更复杂的一个分子结构，由Woodward完成。(JACS1960,82,3800-3802)。 这个工作的完成比血红素更为了不起，它涉及到了更多的手性中心以及一个额外的五员环。给了他信心和足
9、够的经验搞定VB12(后边再描述）。打乱顺序讲一下VB12和海葵毒素，呵呵。VB12和海葵毒素(palytoxin)的分子结构都是令人眼花缭乱的。先数一下海葵毒素的手性中心。果然是64个手性碳，老多的双键和羟基，足够人晕菜的。幸好合成过程中这些羟基都是用三甲基硅氧基统一保护统一清除的，否则累死人了。VB12的合成由Woodward和Eschenmoser合作完成。所有与全合成有关的可以去看看这篇文献作者的大作 Classics in total synthesis，应该会详细介绍这些化合物的合成的。相关文献：Pure Appl Chem,1968,17,519-547；Pure Appl Ch
10、em,1971,25,283-304；Pure Appl Chem,1973,33,145-177；Science 1977,196,1410-1420等。其它文章通过相关引用去查吧。VB12的合成被视为有机合成的一块里程碑，事实上这个东西的合成也是暴强的。其贡献在于，新的成键方法和策略，独创的对于极其困难的合成问题的解决方法，对其生物合成方法的考虑和推测，以及Woodward和Hoffman定律。VB12合成中最值得称道的是，其中一步引入了光致咕啉环的环化，直线结构以金属为模板形成了环。模板合成是一个非常重要的概念，通过不同的模板有时候可以合成出环的规格不同的化合物。有点象现在流行的超分子，
11、自组装等等了，呵呵。合成路线没法写了，很多反应没见过，找机会慢慢学这些反应.其中不少是以作者名字命名的，在这个工作中新创的反应。海葵毒素给一篇文献吧，JACS 1994，116，11205-11206；JACS 1989 111,7525-7533；JACS 1989 111,7525-7530。据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战，因为它有64个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始，就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接-这么多碳和手性中
12、心的玩意谁敢慢慢接上来。很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应。1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到1990年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。前面提到过E.J.Corey的一大贡献是
13、逆合成分析。 长叶松萜烯(longifolene)的全合成发表于1961年，是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环2,2,1庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架开始的。保护羰基后wittig反应，OsO4氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环2,2,1庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。骨架形成后官能团修饰就不描述了。我就怎么都没想到用麦克尔加成去再搭一个环出来.弱死了。前列腺素的功能可不像它的名字，它的命名来源于其发现地，功能倒不是完全和性挂钩。它在医学上的作用很大，嗯，具体的学医的解释吧
14、。作者夸耀了EJ在逆合成分析方面的英名神武，以及赞扬了用D-A反应（经典啊！）来构造一个双环化合物作为前列腺素合成中间体的方法。EJ开始的方法涉及了不对称合成，不对称合成的发展有他不小的贡献，并且在二十世纪九十年代达到顶点。不对称合成，俺们老板干得不错.开始EJ的前列腺素合成是非立体控制的，得到消旋体。后来开始用手性辅助试剂进行不对称合成（以后再介绍不对称合成的知识，还是不对称催化可能好玩点）。后来的几十年，天然产物合成中多半用辅助试剂进行立体控制。这里是用这一方法得到光学纯的双环2,2,1庚烷骨架，再把得到的酮用过氧酸氧化掉，水解，进行几次官能团变换，用wittig反应延长碳链。大环内酯的人
15、工合成似乎是一个难以达到的目标，连Woodward都在1956年说，因为它过多的手性中心。除了关于立体化学的困难外，还有如何形成一个大环的问题。基础有机里应该提到，五、六员环的构造是相对来说很容易的，而大环就困难了。经常要用稀溶液来让分子内反应可能性远大于分子间反应。erythromycin B（查不到中文名字，faint）的糖苷衍生物，erythrolide,EJ合成的时候再次显示了以环为模板的手性控制的威力。他以一个全取代的环己烷骨架作为中间体，经过几步后用过氧酸氧化得到了酯，在开环，进行下面的转换。从三甲基苯酚开始，破坏掉苯环的共扼结构，使其对位成为一个季碳，然后经过几次转换成为一个双环
16、内酯(没看出其手性怎么控制的.不看原始文献恐怕不行)，然后是几次鬼斧神工的官能团变换，巧妙的获得了一个6取代的环己烷结构，拥有5个手性中心。保护羟基后用过硫二吡啶/三苯基膦活化羧基，接上一段儿，得到酮。再打开七员环（六员的被过氧酸处理以后当然七员了），构造了一个开链化合物，然后用羧基活化试剂给换个地方成环。很奥妙的，一个10个手性中心的14员环就这么搞出来了。看了暗暗的佩服啊。如果有机会一定要看看E.J.Corey的全合成原始文献，今天看了他的五个全合成例子，才了解什么叫做科学和艺术的混合。漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更
