《紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用 【医学论文】》由会员分享,可在线阅读,更多相关《紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用 【医学论文】(11页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、医学论文-紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用 紫杉醇(taxol)是天然植物的产物。1963 年,首先从太平洋西岸原始森林的紫杉树树皮中分离和提取,由于其来源缺乏及难溶于水的特点,临床应用进展缓慢。1979 年,发现紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合、凝固成束并防止其解聚的独特作用机理,而引起人们的重视1。1983 年,美国国立癌症中心(NIC)开始了临床试验研究;1992 年,美国食品药品管理局批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌。1994 年,美国 Bristol 公司被获准将紫杉醇用于中国。紫杉醇的研究成为 90 年代抗肿瘤药物的热门课题。 一、紫杉醇的作用机理及代谢紫杉醇是二萜类化合物,相对分子质量为
2、853.9,熔点为 213216,具有高度亲脂性,不溶于水2。紫杉醇特异作用于细胞周期的 G2 期和 M 期,使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝,阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使释放白细胞介素(IL)-1、TNF-2、IL-6、干扰素(IFN)-1、IFN-2,对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用3。紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型4,5。有学者发现,紫杉醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学的物质6。进入血中的紫杉醇,90%与血浆蛋白或组织蛋白结合,特异性的在肝脏微粒体酶P-450 中转化成无毒产物 6 -羟基紫杉醇,
3、这是一条重要的解毒途径。紫杉醇投药量的 25%经胆管排泄和羟化代谢,48 小时内,4.3%6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出5,6。所以,肾脏不是紫杉醇主要的排泄途径。二、紫杉醇的毒副作用1.高敏反应(hypersensitivity reac- tion): 是早期影响紫杉醇应用的最大问题,多发生在用药的第 1 天,认为紫杉醇是致敏原7。另有报道,高敏反应并非紫杉醇本身所致,因有研究证明,其媒介为组织胺,并证实聚氧乙烯蓖麻油可引起组织胺释放。曾发生严重高敏反应者,不宜再用本药8。2.骨髓抑制(myelosuppression):是剂量限制毒性(DTL),为粒细胞减少,用药后 35 天开始,71
4、4 天最低,1521 天恢复。1、3、24 小时静脉滴注发生重度粒细胞减少者分别为 21%、27%、72%9。因此,1 小时或 3 小时静脉滴注是安全的。在紫杉醇和顺铂(DDP)联合用药时,顺序或反顺序滴注,粒细胞减少前者较后者明显,3 级血小板减少为 5%左右,但无出血现象,贫血与紫杉醇无关10。3.心脏毒性(cardiotoxicity):最常见的是无症状心动过缓,发生率为29%.可出现室性心动过速、房室束支传导阻滞、心肌缺血和心肌梗死,前两者与紫杉醇有关,但后两者可能是前驱用药致使心肌耗氧量增加所致11。4周内有心肌梗死者及治疗期间出现严重房室传导阻滞或心肌缺血者,不宜应用紫杉醇。4.神
5、经毒性(neurotoxicity):剂量超过 250mg/m2 即可发生神经毒性,并有蓄积作用。主要表现为手套或长袜状分布的麻木、刺痛、灼痛感觉神经病;暂时性较大关节痛及肌痛12。症状通常在 2472 小时出现,一般为 1、2级。停药后症状逐渐消失,无需治疗。5.胃肠道毒性(gastrointesting toxici- ty):为轻而持续短暂的胃肠道毒性,不需要治疗。紫杉醇可引起严重的腹痛,是局部神经及胃肠道毒性的共同作用结果13。紫杉醇可引起肠坏死14,表现为发热、白细胞减少及腹痛。Rose 等15认为,肠坏死与原发肿瘤类型、肠道受累情况以及此前肠道手术无关,可能与胃肠道上皮有丝分裂停止
6、有关,但不能确定是否与严重白细胞减少所致的阑尾炎相关。6.其它毒性(other toxicity): 100%病人发生全部体毛脱落,但可以再生。如药物渗入皮下可引起软组织局部损伤。严重肝功能损伤不到 1%,而严重肾功能损伤未见报道13,16。三、紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用(一)单一用药在紫杉醇的早期研究中,紫杉醇是治疗复发性和难治性卵巢癌的首选药物16。剂量一般为 135mg/m2、175mg/m2、250300mg/m2,有效率分别为15%、20%、48%12,17-20。提示,紫杉醇具有量-效关系,但毒副作用也随之增加。有学者针对这一问题,对复发卵巢癌进行了用药间隔为 1 周的研究,剂量为
7、 40100 mg/m2,有效率为 28.9%.剂量为 80 mg/m2 时,没有发现明显的毒副作用。因此,每周用药可提高紫杉醇疗效21。Aravantions 等22提出,生存期与先前应用的化疗基团数、期别及化疗完成状态有关,与停止化疗时间无关。单药治疗卵巢癌的生存率,2 年为 18%,3 年为 11%,5 年生存率仍在较低水平。体内研究证实,紫杉醇可抑制 DDP 的毒性,两药之间无交叉抗药。因此,提出可应用联合化疗治疗上皮性卵巢癌23。(二)联合化疗1.紫杉醇与 DDP 联合(PT)化疗:Goldberg 等23对先前应用紫杉醇作为挽救治疗的 49 例病人进行紫杉醇 135mg/m2、DD
8、P 50mg/m2 静脉滴注的研究,其中 38 例进行疗效评定,完全缓解为 14 例,部分缓解 6 例,有效率为 63%;随访 23 个月,所有病人生存期平均 12 个月,有效者生存期平均23 个月,所有完全缓解者均健在。单一应用紫杉醇进展的 12 例病人,4 例缓解,铂抗药和敏感者缓解率及生存期相似。Mcguire 等24对 410 例初次手术残留肿瘤直径1 cm 的病人进行PT/DDP 加环磷酰胺(PC)随机试验比较。紫杉醇135mg/m2、DDP75mg/m2、CTX750mg/m2,3 周重复 1 次,6 个疗程后,再次手术观察疗效。PT 和 PC 两组有效率分别为 73%和 60%;
9、完全缓解率分别为 51%和 31%;缓解期平均分别为 17.9 个月和 12.9 个月;生存期平均分别为 37.5 个月和24.4 个月,两者比较差异均有显着性。二次探查术时病理的完全缓解率分别为26%和 20%,差异无显着性。PT 的疗效明显优于 PC.PT 治疗卵巢癌的有效率及病理缓解率,显着高于紫杉醇单一用药,即使对曾经应用单药紫杉醇或 DDP 联合化疗失败者仍有效。妇科肿瘤专业学组(GOG)已把 PT 作为治疗晚期卵巢癌的一线化疗药物。2.紫杉醇与卡铂联合化疗:由于卡铂无 DDP 的神经毒性,卡铂与紫杉醇联合化疗正在研究中。Huinink 等25对 46 例晚期初治卵巢癌病人进行药物剂
10、量的研究发现,3 周重复 1 次用药,最大耐受剂量,紫杉醇为 200mg/m2、卡铂为 500mg/m2,完全缓解率为 43.5%,部分缓解率为 28.3%,有效率为 71.8%.4级骨髓抑制不超过 7 天,非血液毒性轻,二次探查术 9 例为完全缓解。Meerpohl 等26对 30 例初治晚期卵巢癌病人进行药物剂量研究,卡铂达到浓度-时间曲线下面积(AUC)为 5,紫杉醇以 135mg/m2 开始,以 25mg/m2递增,共 4 个剂量水平。第 5、6 水平 AUC 为 6、7.5,并固定紫杉醇为185mg/m2.限制毒性为粒细胞减少,31%的疗程有 4 级粒细胞减少,血小板减少比单独应用卡
11、铂为少,有效率为 57%.Siddiqui 等的27研究证实,卡铂与紫杉醇联合应用,相互之间的作用无影响。这一联合化疗提供了目前 PT 标准治疗的替代方案。刘丽影等28对 32 例晚期卵巢癌经 DDP 化疗后肿瘤未控或复发者,应用单一国产紫杉醇(175mg/m2 或 135mg/m2)与 DDP(7080mg/m2)、卡铂(300mg/m2)联合化疗,4 周为 1 疗程,至少 2 个疗程。结果有效率为39%,单一用药和联合用药的有效率各为 27%和 45%.因此认为,国产紫杉醇是治疗卵巢癌的有效药物,特别与 DDP 联合用药,可用于对 DDP 耐药的卵巢癌复发或未控者。其药物毒性可耐受。3.紫
12、杉醇与 CTX 联合化疗(TC):Reed29对 20 例复发卵巢腺癌病人进行 TC 的期临床试验 ,有效率为 55%,其中 4 例完全缓解,有 3 例经腹腔镜检查证实,7 例部分缓解。与作者相似病例、相似剂量的紫杉醇单一治疗比较,有效率由 36%增加到 55%,缓解期由 5 个月增加到 11 个月,差异有显着性,限制毒性为血小板减少。TC 也是治疗卵巢癌的有效方案。4.紫杉醇与 PC 联合化疗(TPC):基于紫杉醇与 PC 间无交叉抗药性,并有20%35%经 PC 治疗后复发的病例可缓解。Coeffic 等30对 27 例晚期卵巢癌病人进行 3 种药物联合化疗,21 例未接受过化疗,6 例至
13、少经 1 个铂基团化疗;22 例进行手术,其中 6 例行组织活检,9 例癌组织切除干净,7 例术后癌灶残留。紫杉醇 175mg/m2、DDP 80mg/m2 加 CTX 600mg/m2 静脉滴注,3 周重复1 次,共 6 个疗程。完全缓解率为 70%,部分缓解率为 18%,有效率为 88%,其中 10 例完全缓解病人进行二次探查术,病理完全缓解率为 70%;完全缓解期平均 7 个月。21 例以前未接受化疗者,完全缓解率为 72%;部分缓解率为 28%;有效率为 100%.以前接受化疗者 6 例,4 例完全缓解,但未达到病理完全缓解。这一研究中完全缓解率高达 70%,病理完全缓解率为 60%,
14、被二次探查证实的TPC 无论对是否接受化疗的晚期卵巢癌均显示出高效,但仍需长期随访确定远期疗效。重度粒细胞减少达 91%,3 级神经毒性为 17%,并且作用缓慢而难以恢复,明显影响生活质量。5.紫杉醇与其它药物联合化疗:最近有报道,将紫杉醇与阿霉素、卡铂 3种药物联合或与异环磷酰胺 2 种药物联合应用,但毒性反应大、效果不佳31,32。目前,在紫杉醇的联合化疗中,近期疗效以 PT、PC、和 TPC 化疗方案为优,其中以 TPC 为佳,远期疗效尚在观察中。(三)腹腔化疗紫杉醇具有相对分子质量大、经助溶后溶于水、直接杀伤肿瘤细胞的特点,应是理想的腹腔化疗药物。Markman 等33报道,对 25
15、例经标准治疗失败,病理检查证实为肿瘤残存的病人进行腹腔紫杉醇化疗,剂量从 50300 mg/m2,药物的腹腔浓度较血浓度高 1 000 倍,具有药代动力学优势,是目前应用于腹腔化疗的最理想药物。每周腹腔化疗的期试验也证实上述观点34。综上所述,临床应用已证明,紫杉醇在治疗卵巢癌方面是有效的,无论对初次治疗还是复发病例,联合化疗具有高效而安全的优势,为卵巢癌的治疗开辟了新的道路。有关其远期疗效尚有待长期随访。腹腔化疗的抗肿瘤疗效和策略,有待今后进一步研究。参考文献1Parness J, Horwitzs SB. Taxol bines to polymerized microtubules in
16、 vitro. J Cell Biol, 1981, 91:479-487.2Blume E. Agreement to develope taxotere expected in April. J Nat Cancer Inst, 1992, 84:673-678.3俞天骥。 紫杉醇:抗肿瘤新药。 国外医学医药分册,1993, 20:72-76.4Sonnichseu DS, Hurwitz CA, Pratt CB, et al. Saturable pharmacokinetics and paclitaxel pharmacodynamics in chidren with solid tumor. J Clin Oncol, 1994, 12: 532-538.5Gianni L, Kearns CM, Gianni A,et al. Non