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1、临床医学论文-氨磷汀在骨髓增生异常综合征治疗中的应用研究【摘要】 本研究探讨氨磷汀(amifostine, AMF)对骨髓增生异常综合征(MDS)患者的疗效及副作用。采用单用 AMF 或联合红细胞生成素(rhEPO)治疗 12 例MDS 患者，其中 8 位高龄患者采用 AMF 联合 rhEPO 治疗，4 例单用 AMF 治疗。治疗方案为 AMF 0.4 g 静脉滴注，5 天为 1 疗程，休息 2 天，连续 3 疗程为 1个治疗周期；rhEPO 6 000 U，皮下注射，1 周 3 次。结果显示：12 例 MDS 患者的血液学指标均有改善，显效 11 例（91.7%），微效 1 例（8.3%），
2、 其中血红蛋白有效率为 100%， 白细胞有效率为 75%， 血小板有效率为 58.3%。2 例长期依靠输血的患者在氨磷汀治疗后输血间隔逐渐延长，输血量明显减少。AMF 的副作用主要表现为胃肠道反应，但所有患者均可耐受。结论：氨磷汀是骨髓增生异常综合征治疗中一种较有潜力的药物，对同时伴有多器官基础疾病的高龄患者更是一种安全、有效的药物，其疗效随维持时间的延长而显着提高。 【关键词】 氨磷汀 红细胞生成素 骨髓增生异常综合征Amifostine Used in the Treatment of Patients with Myelodysplastic SyndromeAbstract The
3、study was aimed to investigate the curative effects and adverse effects of amifostine in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome（MDS）. Amifostine(AMF) was used alone（4/12）or combined with recombinant human erythropoietin (rhEPO) （8/12）in 12 MDS patients. The therapeutic regimen was a
4、dopted with AMF 0.4 g/day for 5 days, then took a break of 2 days and then went on for 3 weeks consecutively, that was reputed as one treatment cycle. rhEPO 6 000 U was used for 3 days per week. The results showed that 12 patients all attained hematological improvement in peripheral blood. 11 cases
5、showed major effective response rate (91.7%), while 1 case showed minor response rate (8.3%). The effective response rate of hemoglobin, leukocytes and platelets was 100%, 75% and 58.3% respectively. The intervals of red cell transfusions (RCT) in 2 cases living on red cell transfusion before AMF tr
6、eatment were prolonged after AMF treatments, and the amount of each RCT was decreased obviously. The side effect was usually discomfort of digestive system, but all patients can endure. In conclusion, Amifostine is a potential drug in the treatment of MDS patients with safety especially to those eld
7、er patients who often suffered from other multiple organ disfunctions, and the curative effect will be improved by more treatment cycles.Key words amifostine; rhEPO; myelodysplastic syndrome骨髓增生异常综合征是一种造血干细胞异常克隆性疾病，多发于老年人，其主要特征是骨髓无效造血，外周血细胞减少，对治疗反应较差，有明显向急性白血病转化倾向。目前，治疗方法主要是应用免疫抑制剂、造血生长因子、诱导分化剂、雄激素、
8、化疗、抗血管生成等药物以及异基因造血干细胞移植等1，2，但除了少数可以进行移植的患者能够取得痊愈外，多数患者的疗效欠佳或患者因治疗药物的毒副作用较大而无法耐受，加之老年患者存在多种基础疾病，这些都给治疗带来相当大的困难。长期以来，如何提高老年 MDS 患者治疗的疗效、降低病死率、延长生存期及改善患者生存质量一直是研究的重点。氨磷汀（amifostine， AMF）作为一种泛细胞保护剂，其体外促造血祖细胞生长的作用已获得肯定，并已被应用到 MDS 治疗的研究中3-9。我科从 2004年开始应用氨磷汀治疗 MDS 和特发性血小板减少性紫癜（ITP）的研究10,11, 现将我科及协作小组 12 例
9、MDS 患者应用氨磷汀治疗情况报告如下。病例资料12 例患者中男性 11 例，女性 1 例，中位年龄为 83.5（19-91）岁。8 例高龄患者在诊断 MDS 的同时合并其它多种重要脏器疾病。患者 MDS 的诊断主要依据外周血象、骨髓和染色体检查并排除其它疾病，其中 MDSRA 5 例，MDSRAS 2 例，MDSRCMD 5 例。在进行本治疗前，所有患者都曾接受过大剂量维生素 B6、雄激素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、输血等治疗，多数患者治疗效果不佳或无效，其中 2 位患者长期依靠输注红细胞。8 例行染色体检查全部正常。患者一般情况及 8 例高龄患者主要伴随疾病见表 1。治疗方案 氨磷汀(A
10、MF,阿米福汀，0.4 克/支，大连美罗大药厂，国药准字H20010403)。重组人红细胞生成素(rhEPO, 罗可曼，6 000 单位/支，上海罗氏制药有限公司,国药准字 J20040070)。具体用药方案：AMF 0.4 g 溶于 100 ml 生理盐水中进行静脉滴注，每周 5 天为 1 疗程，休息 2 天，每一疗程结束后复查血象、网织红细胞计数、肝肾功能等指标。3 疗程为 1 个治疗周期，连续2 个周期结束后复查血象、网织红细胞计数、肝肾功能以及骨髓涂片和活检，有条件者行染色体检查，评价患者疗效并观察主要存在的不良反应。若血细胞无明显改善可改用其它方案，或继续观察 1-2 个周期。评价指
11、标疗效评价指标包括 Hb，WBC 和 Plt 数量，RC 比例, 输血次数，输血量，骨髓涂片和病理检查。MDS 疗效判定标准根据 MDS 国际工作组疗效判定标准，改变疾病自然病程方面(在不应用细胞毒药物治疗的情况下改善必需至少持续 2 月) 分为: 完全缓解(complete remission , CR) :骨髓原始细胞量少于 5 %, 3 系无病态造血。外周血 3 系正常；部分缓解(partial remission, PR) :外周血同 CR,骨髓则是原始细胞较治疗前减少 50%,或 FAB 分型较前好转,但细胞和形态学无改变；稳定:未达到PR,未进一步恶化；失败:死亡或恶化；缓解后复发
12、:骨髓原始细胞增加到治疗前水平,或外周血细胞下降(Plt、ANC 数下降 50% ,或 Hb 下降 20 g/L)；进展:骨髓原始细胞增加 50%;外周血细胞减少；转白:转为急性白血病。血液学指标改善方面：红细胞反应（erythroid response, HIE): 显效（major response MaR）为 Hb 水平升高20 g/L,或者原来依赖输注者治疗后不再输血；微效（minor response，MiR）为 Hb 升高10-20 g/L,或者原来依赖输注红细胞者治疗后输血量减少 50%；血小板反应（platelet response, HIP) ：显效为 Plt 量升高 301
13、09/L， 或者原来依赖输注血小板者治疗后血小板稳定不再输血小板。微效为 Plt 量升高 50%以上，实际 Plt 升高（10-30）109/L；中性粒细胞反应(neutropil response, HIN): 显效为绝对中性粒细胞（ANC）至少增加 100%,或者绝对增加0.5109/L；微效为 ANC 至少增加100%，但绝对增加320 ng/ml，铁负荷增加。给予AMF 治疗后 2 例患者的输血间隔随治疗周期的延长而逐渐延长，输血量也逐渐减少，其中病例 2 在治疗 1 周期后输血间隔延长至 1 月，此后逐渐延长，第 5疗程和第 6 疗程之间患者 4 月内未输血，而第 6 疗程之后半年内
14、患者未输血。病例 12 患者在治疗后输血间隔延长至 2 周 1 次、 1 月 1 次，最长间隔为 2 月1 次。由于该患者年龄大，疾病进展，疗效不能维持更长时间，需反复进行 AMF和输血治疗，这 2 例患者在治疗后输血量较治疗前明显减少，改善了患者的生存质量(图 5、6) 。不良反应 AMF 的不良反应包括头晕、恶心、呕吐、乏力、一过性低血压、轻度低血钙、喷嚏、面部温热感、轻度嗜睡等。在本研究中患者表现的不良反应主要为恶心、呕吐、胃部不适感，一过性肾功能受损，部分患者有面部潮红感、打喷嚏、一过性低血压等表现。所有患者均可耐受，无 1 例患者因 AMF 不良反应而停药，其中胃肠道反应较明显，持续
15、时间较长，而上述其它不良反应在停药后很快消失。研究中也发现，与高龄患者相比，年轻患者胃肠道反应似乎更明显。需要注意的是由于本研究中患者年龄偏大，多数有便秘病史，在AMF 治疗中加用止吐药，会加重患者的便秘情况，因此需格外重视，以便及时给予相应处理。讨 论由于 MDS 是一种广义的恶性血液病，有较高的向急性白血病转化的危险性，因而治疗难度大，目前能肯定地改变自然病程的治疗只有骨髓移植。虽然目前除骨髓移植外，尚有化疗、抗血管生成药物、造血刺激因子、诱导分化剂等方法，但由于 MDS 患者多数年龄较大，病程中会出现感染、出血、铁负荷过多等，因此治疗上可供选用的毒副作用较小的方案不多。尤其对于高龄患者，
16、这类患者往往同时具有多种基础疾病，重要脏器功能处于边缘状态，无法采用常规的一些治疗方案，因此目前支持治疗仍然是主要甚至唯一的方法。AMF 是一种氨基硫醇药物，最初主要是用来预防细胞毒药物和放射治疗引起的不良反应。目前体外研究已经发现，AMF 能够刺激正常造血增殖5、抑制 MDS 患者造血祖细胞的凋亡并能够促进祖细胞增殖。1997 年 List 等6首次应用 AMF 治疗 18 例 MDS 患者，其中 6/14 例血小板中度升高，5/15 例输血量减少半数以上。Grossi 等7报告用 AMF 治疗 26 例低危组 MDS，对 Hb 和 Plt的有效率分别为 23%和 34%，而对中性粒细胞水平改善的有效率为 50%。Raza 等8将 AMF 与抗造血负调控因子(pentoxifylline, ciprofloxacin)联合应用治疗 MDS，总有效率 76%，约 2/3 患者的中性粒细胞数、1/2 患者的 Hb 水平和1
