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1、医学论文-氟哒拉滨联合抗 CD 单克隆抗体和氨磷汀治疗高龄慢性淋巴细胞白血病作者：刘洋，朱宏丽，卢学春，李素霞【摘要】 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种恶性淋巴细胞增生性疾病，老年人多发。目前 CLL 治疗的主要问题是： 治疗完全缓解率低；CLL 伴随免疫系统功能紊乱和治疗药物的骨髓抑制、感染等副作用，高龄患者难以耐受。本研究报告我科成功治疗 1 例 74 岁高龄 B 细胞性慢性淋巴细胞白血病患者。在治疗中采用核苷酸还原酶抑制剂即氟达拉滨，联合抗 CD20 单克隆抗体方案,按标准治疗剂量给药，并根据患者个体情况调整给药时间,运用泛细胞保护剂氨磷汀进行辅助治疗。结果表明: 1 个疗程治疗后患者
2、达到完全缓解，外周血的细胞计数和分类恢复正常；继续应用氨磷汀辅助治疗 20 天，患者贫血得到纠正，血红蛋白量稳定在 120 g/L 以上，化疗药物的副作用和并发症均得到了有效的控制。结论： 老年 CLL 患者化疗过程中，采用氟哒拉滨联合抗 CD20 单克隆抗体方案，按标准剂量给药，同时根据患者自身情况调整给药次序和给药时间，体现个性化治疗，获得满意疗效；氨磷汀可以有效减轻或克服 CLL 伴随的免疫系统功能紊乱，以及氟哒拉滨、抗 CD20 单克隆抗体引起的骨髓抑制、感染、发热等副反应。 【关键词】 慢性淋巴细胞白血病Curative Efficacy of Fludarabine Combine
3、d with Rituximab and Amifostine on Aged Patient with BChronic Lymphocytic LeukemiaAbstract Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by a progressive accumulation of lymphocytes, which occurs predominantly in elderly patients. As present one of the major problems in the treatment of CLL is
4、 low complete remission rate, others are complication and toxicity of drugs, such as myelosuppression, infections and disorder of immunosystem function, especially in elderly patients. This study reported that a 74yearold male patient with BCLL effectively and safely was treated with fludarabine (nu
5、cleatide reductase inhibitor), rituximab (antiCD20 monoclonal antibody) and amifostine. The patient was given fludarabine and rituximab in standard dose, but the time of drug given is different from comventional treatment, it was adjusted according to the patient status. The results showed that no c
6、hill, fever and infection occured during treatment. Furthermore, blood cell count and hemoglobin level recovered to mormal after the end of treatment. In conclusion, the individualized protocol of fludarabine combined with rituximab and amifostine showed the safety and effectiveness for treatment of
7、 aged patient with CLL. Amifostine is drug known as chemoprotectants, can alleviate or eliminate the immunological disorder from CLL and the adverse effects from chemotherapy, such as myelosuppression, infection, fever and so on.Key words chronic lymphocytic leukemia; amifostine; fludarabine; rituxi
8、mab慢性 B 淋巴细胞白血病（chronic Blymphocytic leukemia , BCLL ）是以老年人高发的一种恶性淋巴细胞增生性疾病。传统治疗方法为口服烷化剂，根据病情加用类固醇药物，但完全缓解率低1,2。使用嘌呤类似物核苷酸还原酶抑制剂氟达拉滨(fludarabine)和抗 CD20 单克隆抗体是 BCLL 治疗发展的新热点。但单独使用氟达拉滨治疗完全缓解率仅为 10%-35%2；抗 CD20 单克隆抗体制剂即美罗华单药治疗完全缓解率为也仅为 3%-9%3,4。治疗完全缓解率低，患者多为高龄耐受力差，以及并发症多是 CLL 治疗的主要问题。临床研究发现，氟达拉滨联合美罗华方
9、案能显着延长治疗后缓解时间和增加完全缓解率5。氟达拉滨联合美罗华方案毒副作用表现在治疗后患者出现明显的骨髓抑制、免疫系统异常以及相关的感染。氨磷汀作为泛细胞保护剂已有报道用于化疗后的辅助治疗及相关的细胞保护治疗，并有不错的疗效6。本研究报告使用核苷酸还原酶抑制剂联合抗 CD20 单克隆抗体方案并以氨磷汀辅助治疗，成功治疗 1 例 74 岁高龄慢性淋巴细胞白血病。氟达拉滨联合美罗华方案以标准用药剂量给药，根据患者个体情况调整给药时机。并且在治疗期间运用氨磷汀泛细胞保护剂进行辅助治疗，结果取得了满意治疗效果，同时防止了各种副作用的发生。治疗后外周血指标达到完全缓解。在慢性淋巴细胞白血病治疗期间应用
10、氨磷汀进行辅助治疗，在国内外文献中尚未见有报道。病例资料患者男性，74 岁。2004 年 5 月诊断为慢性淋巴细胞白血病期，B 细胞性。超声检查提示：双侧颈部、颌下，双侧腋窝以及腹股沟均有淋巴结肿大，血常规检查显示：WBC 33.3109/L，Hb 123 g/L，Plt 157109/L，中性粒细胞 9%，淋巴细胞 82%。2004 年 5 月 21 日骨髓穿刺检查提示，骨髓增生明显活跃，全片以小淋巴细胞增生为主占 85.4%，其中原始幼稚淋巴细胞占 4.0%。骨髓血细胞免疫分型检查：淋巴细胞占有核细胞的 86.91%，CD3+T 细胞占淋巴细胞的8.71%，CD4+/CD3+细胞占 T 淋
11、巴细胞的 54.17%，CD8+/CD3+细胞占 T 淋巴细胞的 39.18%，CD4/CD8=1.38，CD3-/CD56+的 NK 细胞占淋巴细胞的 2.62%，B 细胞占淋巴细胞的 88.67%。2004 年 6 月 10 日左侧颈部淋巴结活检表明：符合慢性淋巴细胞白血病累及淋巴结，免疫组织化学染色显示：瘤细胞 CD20+、CD792-、CD3-、CD43-、CD5+、cyclin D1-。治疗药物氟哒拉滨（fludarabine)为意大利 Schering S.P.A 公司生产，美罗华（rituximab, mabthera)为瑞士巴塞尔豪夫达罗氏有限公司生产，氨磷汀（amifosti
12、ne)为大连美罗华大药厂生产。治疗方案2004 年 5 月先后给予龙葵泡饮，联合皮下注射干扰素治疗。2005 年 1 月患者自觉乏力明显，上呼吸道感染频繁，白细胞 55.9109/L，血红蛋白为 87 g/L。停用干扰素后白细胞呈进行性升高，血红蛋白进行性下降，最低为 82 g/L。美罗华联合氟达拉滨联合化疗 2005 年 1 月 24 日开始用氟哒拉滨联合美罗华治疗方案治疗：化疗第 1、4、6、8、10 天给予氟达拉滨 50 mg（28.5 mg/m2）；化疗第 15、37 天给予美罗华 600 mg（342.3 mg/m2）；化疗第1、4、6、8 天给予地塞米松 5 mg；第 10、15
13、天给予地塞米松 10 mg。化疗第62、64、66 天，分别给予美罗华 100 mg（57.1 mg/m2），共 3 次。氨磷汀（细胞保护剂）的应用 在给予美罗华、氟哒拉滨治疗的同时给予氨磷汀 400 mg。化疗疗第 41 天开始，以氨磷汀 400 mg/d，地塞米松 2 mg/d 连续 5 天治疗为 1 疗程，连续给予 4 个疗程治疗，每疗程之间隔 2 天，第 66 天治疗结束。结 果疗效主观症状 患者接受此次治疗后，疲劳乏力症状明显好转，体力恢复明显。上呼吸道感染几率减少。 淋巴结变化 颈部肿大淋巴结基本消失，全身其它部位未触及肿大浅表淋巴结。外周血指标的变化 白细胞计数： 入院时 CLL
14、 为进展期，白细胞水平呈进行性增长，白细胞水平在化疗开始后第 3 天达到最高峰为 83.7109/L，之后白细胞水平逐渐降低。5 次氟哒拉滨、1 次美罗华治疗后，第 18 天降至最低谷为 2.4109/L。第 19 天后波动在正常范围内。白细胞分类： 治疗开始至美罗华治疗前中性粒细胞、淋巴细胞比例始终异常：中性粒细胞为 4%-12%，淋巴细胞为 94%-80%。美罗华治疗后（化疗第 15天），比例自发病以来第 1 次恢复正常（中性淋巴细胞为 72%，淋巴细胞为26%）；之后中性粒细胞、淋巴细胞比例波动于正常范围内（附表、图 1、2）。淋巴细胞分类: 治疗前外周血 CD3+/CD20+细胞的比例
15、为 0.0645，治疗后恢复至 2.111（图 3）。血红蛋白以及血小板: 治疗前 14 天血红蛋白波动于 82-101 g/L，治疗第5 天最低为 82 g/L。治疗开始第 19 天后血红蛋白波动于 106-128 g/L；血小板水平在(188-146)109/L（图 2）。 外周血涂片 与患者治疗前比较治疗后外周血涂片照片中，可见小淋巴细胞数量明显减少。淋巴细胞表现出核固缩的凋亡征象，同时红细胞形态也由治疗前的不规则如泪滴状、空泡，在治疗后转变形状规则圆整(图 4)。讨 论慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种恶性淋巴细胞增生性疾病，表现为成熟形态的淋巴细胞在全身淋巴结积聚使骨髓和血液中淋巴细
16、胞增多，可能先发生于淋巴结，然后侵犯骨髓，再进入血液。老年人是 CLL 的高发人群。CLL 治疗主要问题之一是治疗完全缓解率极低。传统方法是单用或联合使用烷化剂(如瘤可宁)和嘌呤类似物治疗，但统计显示瘤可宁单药治疗完全缓解率仅为 4%7；氟达拉滨是现在应用最为广泛、作用最好的嘌呤类似物，治疗有效率明显高于烷化剂，但应用其患者的完全缓解率也仅为 3%-38%8,9。另一方面 CLL 患者常伴随免疫系统功能紊乱，加之药物的毒副作用，高龄患者耐受力差更增加了治疗的难度。免疫系统功能紊乱主要表现为自身免疫性溶血以及免疫介导的血小板减少以及粒细胞缺少等。据统计自身免疫性溶血发生率为 10%-15%，2%-5%的 CLL 患者存在免疫介导的血小板减少。伴随 T 细胞减少及功能的缺失，感染是 CLL 最常见、最危险的并发症，发生率高达 80%，尽管支持治疗不断改进，但感染的发生
