发热研究的新进展【医学论文】

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1、医学论文-发热研究的新进展关键词： 发热 进展 发热是机体的一种复杂生理反应，其特征是细胞因子释放增多，产生热反应蛋白。现就机体发热的研究进展作一阐述。一、致热性细胞因子 目前认为，白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、IL-6、干扰素（INF）属致热性细胞因子。这 4 种细胞因子及其受体之间相互联系、相互影响。他们的分子均在 170003000，正常人难以检测到。其分泌来源及广，且血浆半衰期很短，靶组织包括全身多种组织。细胞因子释放后可在全身体液中检测到，并发挥全身、局部的生物效应。致热细胞因子的中枢作用可能包括直接和间接作用，中枢调停点反过来影响致热细胞因子的释放。当外源

2、的病原（内毒素或病毒）侵犯机体后，可引起特定方式的致热因子释放，致热细胞因子之间相互调节，最后识别靶细胞受体，尤其是前下丘脑视前叶区的神经细胞，受体介导活化磷脂酶 A，并以花生四烯酸为底物激活环氧化酶通路。一些细胞因子能直接使环氧化酶表达和花生四烯酸代谢增加，产生前列腺素（PGE）。PGE 十分容易弥散透过血脑屏障，从而影响体温调节中枢神经元。研究还发现，外周神经能将外热信号传导至体温调节中枢。相反，机体还存在一种反馈调节机制，控制体温上升。当 PGE 作用于中枢引起发热时，同时也作用于外周向下调节致热细胞因子基因的表达；糖皮质激素也具有抑制致热细胞因子表达和磷脂酶 A 活性的作用。一些天然产

3、物如精氢酸加压素、 黑素细胞刺激激素能在受体水平竞争抑制发热反应。细胞因子 TNF-、IL-1 可在发病初发挥关键作用，在发热过程中也有作用，巨噬细胞 TNF- 表达有使体温至少升高 2oC。二、急性期反应机体发热时通常有急性期蛋白（APPs）产生。创伤、感染引起的机体主要反应就是发热和 APPs 合成。APPs 不是发热的必要条件，机体可只发热而 APPs 不升高，也可只 APPs 升高而不发热。APPs 分为两型：也可只 APPs 升高而不发热。APPs 分为两型，型增高，型下降。型 APPs 包括血浆铜蓝蛋白、肝球蛋白、C-反应蛋白（CRP）和淀粉样蛋白 A。型 APPs种类较少，白蛋白

4、是最主要的，运铁蛋白、甲状腺运输蛋白血浆浓度也有下降。大多数 APPs 受激素和细胞因子调节（转录和转录后水平进行），在肝内合成。其中 IL-6 发挥了重要作用，在不同临床情况下，IL-6 水平与 APPs 水平相关。体内静脉注射 IL-6 可诱导 APPs 产生；多发性骨髓瘤、Castleman 病、类风湿关节炎病人体内用 IL-6 单抗可抑制 APPs 产生；阻断鼠 IL-6 基因，能大大降低松脂油脓肿诱导鼠 APPs、TNF、IL-1 产生。但 IL-6 不是唯一重要的促进剂，如对不产生 IL-6 的小鼠用 TNF、IL-1 刺激，并不增加 APPs 产生，但用内毒素刺激可使 IL-6

5、血浓度增高。因而 IL-6 对 APPs 的刺激作用依赖炎症反应的特性。也有研究表明，TNF 或 IL-1 单抗能部分抑制急性期反应蛋白的产生，生理剂量糖皮质激素是 APPs 合成的必要物质，而外源性高剂量糖皮质激素则抑制 APPs 的产生。某些条件下，胰岛素、IL-4、IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）、 黑素细胞刺激激素也抑制 APPs 合成。这种抑制可能是直接或是间接的。如重组 IL-4 可在人体诱导循环 IL-1Ra 大量增高，而在体外可抑制 IL-6 诱导肝细胞产生 APPs，拮抗单核细胞产生 IL-6、TNF 和 IL-1。IL-10 通过间接提高IL-1Ra 产生而抑制 APP

6、s。促进剂和抑制剂对各种 APPs 具有不同的作用。在体外，IL-1、TNF 增加型 APPs ；IL-6 促进型 APPs，IL-6 也协同 IL-1 和 TNF 诱导型 APPs 。用内毒素刺激人 Hep3B 细胞，IL-1Ra 可抑制 CRP 和淀粉样蛋白 A 的产生，对 1蛋白酶抑制剂产生和纤维蛋白原浓度均无影响。多临床检查测定 CRP，但由此推导其它型 APPs 是不可能的。发热与 APPs 是急性期反应的两个部分，但二者间是否相互诱导，一些实验认为无截然关联，但不能完全说明问题。在大鼠高热和颅内注射 PGE 可诱导APPs 反应，肾上腺切除或 、 肾上腺素阻滞剂能抑制 APPs 反

7、应，但对 PEG诱导的发热没有影响。肾上腺素是 IL-6 产生的强刺激剂，可能在发热与 APPs间发挥纽带作用。高热时通过提高循环肾上腺素浓度，诱导 IL-6 产生，从而介导 I 型 APPs 的增高。人体对发热的应激反应应该伴随 APPs 的产生，病人往往有 I 型 APPs 的增高，但有时病人的热度、APPs（往往测 CRP）增高的程度与炎症程度不相吻合，由此也可印证发热和 APPs 产物在人体内的调节是不相依赖的。绝大多数的细胞性感染，APPs 和发热同时产生，而病毒性疾病，即使有细菌感染重叠，APPs 的增高幅度较低。在有些情况下，APPs 的产生不伴随发热，如手术后 23 天 CRP

8、 达高峰，第 7 天消退；不稳定性心绞痛发展到心肌梗死时，也有轻度 CRP 增高；慢性骨髓炎、椎间盘炎、假性关节炎、风温性关节炎、强直脊柱炎病人亦出现 CRP 轻度增高。CRP 是风温活动的很好指标，糖皮质激素可直接抑制 CRP 产生，而环氧化酶抑制剂不会起抑制作用，除非病情有缓解。一些发热性的病毒和寄生虫感染，极少甚至没有 APPs 的产生，如旋毛虫病，但其原因尚无充分的解释，可能因 IL-4 活性引起。IL-4 可抑制 I 型 APPs 产生。骨髓移植受者产生的排异反应可引起发热，但 CRP 水平不增高，IL-6 浓度也不高，却常常有 IgE 增高，可能是 IL-4 活性所引起。系统性红斑

9、狼疮病人即使急性恶化，CRP 和纤维蛋白原水平也不太高，而 IL-6 浓度增高明显，外周血单个核细胞分泌 IL-10 浓度也明显增高。多发性肌炎、皮肌炎恶化时，病人血清 CRP 浓度也不增高，血清 IL-1Ra、可溶性 TNF- 受体浓度明显增高。总之，许多因素影响发热和 APPs 合成，促进剂和拮抗剂在循环中的浓度非常重要，但其作用方式尚不清楚。尽管发热与 APPs 产物之间不相互依赖，但临床检测 CRP 仍有一定价值，如骨髂移植受者出现发热，CRP20mg/L 时，提示机体有感染，而不是排异反应；系统性红斑狼疮病人无浆腹炎时，发热伴CRP60mg/L 提示合并感染；类风湿关节炎病人 CRP

10、 水平与活动呈相关，与疗效呈负相关；术后病人连续监测 CRP 有助于预示、诊断感染的并发症；监测CRP 水平有助于判断脑膜炎、盆腔炎、肾盂肾炎治疗的疗效；连续检测 CRP，其水平正常基本可排除感染性疾病；儿童脑膜炎病人 CRP 增高，提示细菌性感染而非病毒性感染。三、致热性细胞因子的临床应用在主要的致热性细胞因子中，IFNs 在临床主要应用于对病毒和肿瘤疾病的治疗。最初，IFNs 引起的发热曾被误认为是产品不纯造成的，但重组 IFNs 在去除内毒素后仍引起发热。发热频率较高是初用 IFN 时的一个标志，数天后发热频率降低，机体产生耐受性。其体温特征是，IFNs 应用时口表温度达 380C390

11、C，继续使用 56 小时，体温持续约 2小时，病人轻微怕冷和不舒服，很少引起寒战。IFN 致热为剂量依赖性，但有个体差异。有趣的是，发热高峰时 IL-1 和克隆刺激因子-G 升高，而 TNF 产物下降。IFN 不同亚型及其致热性有明显差异，IFN-1 致热的平均最高温度比IFN-2 低约 IoC。应用 IFN-1 的病人须用 1300mg 退热净，而应用 IFN-2则须用 4875mg 控制发热。IFN 应用已近 20 年，治疗效应已逐步被认同，但其作用机制却远未弄清楚。四、致热性细胞因子抑制及其临床应用许多数据表明，IFN 和 IL-1 在败血症休克的病理生理紊乱中发挥了作用。用内毒素激发炎

12、症反应，发现实验动物 IL-1Ra 释放的数量超过 IL-1 约 100 倍，而在毒血症休克病人释放的 IL-1Ra 超过 IL-1 约 7000 倍。因此认为，IL-1Ra在炎症反应中发挥受体拮抗作用。临床 1400 例期试验结果未能证明 IL-1Ra俄有治疗意义。相反，应用 IL-1Ra 时血清 IL-1 含量也有升高。降低 TNF 的作用有两个途径：1.用单抗中和内源性 TNF 活性；2.用可溶性受体降低 TNF 活性。但遗憾的是，在高剂量可溶性 TNF 受体临床期试验中，病死率高于对照组。动脉实验发现，用可溶性 TNF 受体输注革兰阴性杆菌感染大鼠，出现迟发性TNF 释放增高，进一步加重了炎症反应。国外报道了 2 组开展抗 TNF 抗体治疗败血症休克的结果，其中一组 971 例没有明显提高生存率；另一组在监测 IL-6水平时发现，IL-6 高于 1g/L 者的生存率提高了 50%。致热性细胞因子抑制剂的临床试验，出现相矛盾的结果。由于病人的复杂性，影响病人疗效的复合因素，进行良好的对照难度很大，导致结果不能说明问题，没有统计价值。