杂环类药物的分析1

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1、第八章 杂环类药物的分析,概 述,定义： 杂环类药物是指：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化 合物，其中的非碳原子成为杂原子，一般为氧 、硫、氮 等。 分类： 按其所含的杂原子种类与数目，环的元数与环数的不同 分为：吡啶类、喹啉类、托烷类、酚噻嗪类和苯并二氮 卓类等。而各大类又可根据环上取代基的类型、数目、 位置的不同衍生出众多的同系列药物。,共性: (1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多 的一大类药物. (2)多为五元环或六元环,单环或并合环. (3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂 原子种类、数目、位置影响. (4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析. (5)含氮杂环,其碱性的强弱往往

2、用于分析.,第一节 吡啶类药物分析,一、结构分析 1. 结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,2.性质： （1）碱性：吡啶环上氮原子具有叔胺性质， pKb=8.8（水中），可非水滴定； （2）母核能与金属盐反应生成有色沉淀 （3）异烟肼：酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定； （4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2，用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。,二、鉴别： （一）吡啶环的开环反应 适用于a,a未取代，b,烷基或羧基取代的。,1. 戊烯二醛反应（knig反应）,2、与2，4-二硝基氯苯反应，加醇制氢氧化钾紫红色,紫红色,（二）、酰肼基团的反应,常用的

3、氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3,1 还原反应：,取本品约10mg加水2ml溶解加氨制硝酸银试液,反应现象：产生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上形成银镜,2、缩合反应：与芳醛缩合形成腙， 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,黄色异烟腙max=380nm，在105干燥后，测定熔点，228231,香草醛,(四)形成沉淀的反应（吡啶环）,（1）与金属离子反应生成有色沉淀 异烟肼,尼可刹米+HgCl2 白色沉淀 异烟肼+CuSO4 红棕色（Cu2O） 尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾 草绿色絮状沉淀,（五）分解产物的反应,1. 尼可刹米 ChP（2000） 【鉴别】 （1）取本品 10 滴，加氢氧

4、化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,（六）紫外与红外吸收光谱特征,三、杂质检查,杂质来源 原料引入、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,1. 薄层色谱法（TLC） （1） ChP（2000） 杂质对照品法,取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在

5、供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。,（2） BP（1998） 游离肼 杂质对照品法 有关物质 高低浓度对比法,2. 比浊法 JP（13） 检查方法 灵敏度法 反应原理 游离肼+水杨醛水杨醛腙 优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差,（二）尼可刹米中有关物质的检查,ChP（2005） TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液,第二节 喹啉类药物 共性：含有吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环 代表药物：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,硫酸奎宁 硫酸奎尼丁,盐酸环丙沙星,主要化学性质： 1、碱性：喹啉环上的氮原子具有碱性，可与强酸形成稳定的盐。 2、旋光性：硫酸奎宁为左旋

6、体；硫酸奎尼丁为右旋体。 3、荧光特性,二、鉴别试验,（一）绿奎宁反应 6羟基喹啉，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐。,O,（二）光谱特征 1. UV Ch.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星。 2. 荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均显 蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。 3. IR Ch.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方 法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。,（三）无机酸盐,硫酸奎宁 硫酸奎尼丁,BaCl2,白色沉淀,盐酸环丙沙星,AgNO3,白色沉淀,第三节 托烷类（莨菪烷类） 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯

7、硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱,硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱,主要化学性质 1. 水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。 以阿托品为例，水解生成莨菪醇()和莨菪 酸()。,2. 碱性 阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有 叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如 阿托品的pKb1为4.35。,3. 旋光性 氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左 旋体，阿托品结构中虽然有不对称碳原子，但因 外消旋化而为消旋，无旋光性。,（一）托烷生物碱一般鉴别试验,鉴别试验,生物碱,水解,莨菪酸,发烟硝酸,三硝基衍生物,KOH（C2H5OH）,固体KOH,有色的醌型产物,（二）氧化反应 本类药物水

8、解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重 铬 酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛， 而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：,(三)沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。 如：阿托品+氯化汞醇试液 黄色沉淀 东莨菪碱+氯化汞醇试液 白色沉淀,（四）硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品 + 氯化钡,白色沉淀（不溶于盐酸或硝酸）,硫酸阿托品 + 醋酸铅,白色沉淀（溶于醋酸氨或氢氧化钠溶液）,氢溴酸东莨菪碱 +硝酸银,黄色凝乳沉淀,氨试液中微溶，硝酸中几 乎不溶。加氯试液，再加氯 仿，氯仿层显黄色或红棕色,第四节 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点： （1）硫氮杂蒽母核； （2）含两个杂

9、原子多环共轭体系，有UV吸收； （3）S具还原性，可被氧化生成砜或亚砜； （4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定,奋乃静,癸氟奋乃静,二、性质 1. 紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近）、250265nm（254nm附近）和300325nm（300nm附近）。最强峰多在 250265nm。2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。 其结构中的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。,2. 易被氧化呈色 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂（硫酸，过氧化氢），其母核易被氧化成亚砜、砜

10、等 不同产物，随取代基的不同呈现的颜色不同。 3. 易与金属离子络合呈色 本类药物分子结构中未被氧化的硫，可与金属钯离 子形成配位化合物。其氧化产物砜和亚砜无此反应 4. 碱性,二、鉴别试验,（一）UV和IR UV：奋乃静 ChP（2005） 鉴别取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。,IR：本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致,（二）显色反应 1. 与氧化剂的显色反应 药物名称 硫 酸 硝 酸 过氧化氢 盐酸氯丙嗪 显红色, 渐变淡黄色 盐酸异丙嗪 显樱桃红色,放置 生成红色沉淀,加热即溶解,

11、后颜色渐变深 溶液由红色转变为橙黄色 奋乃静 显深红色;放置后 红色渐褪去 盐酸氟奋乃静 显淡红色, 温热 后变成红褐色 盐酸三氟拉嗪 生成微带红色的白色沉淀; 放 置后, 红色变深, 加热后变黄色 盐酸硫利达嗪 显蓝色 ,2. 与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络 合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。,（三）分解产物的反应 癸氟奋乃静 ChP（2005）含氟药物 鉴别 （1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显

12、黄色。,三、有关物质检查 1. 癸氟奋乃静及其注射液 TLC 参比杂质对照品法 以盐酸氟奋乃静为对照品 2. 其他药物 TLC 高低浓度对比法,第五节 苯并二氮杂卓类药物的分析,硝西泮,阿普唑仑,一、结构与性质,1. 苯并二氮杂卓母核 弱碱性，UV 2. 结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。 3.不同pH条件下离子状态不同，UV不同,1. 沉淀反应 氯氮卓 橙红色沉淀 阿普唑仑 盐酸氟西泮 KBiI4 也生成橙红色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀颜色变深， 因此可以相互区别。,鉴别试验,阿普唑仑 + 遇硅钨酸 白色沉淀，药典中也用于鉴别。,(一)化学鉴别试验,2

13、.水解后呈芳伯胺反应,3. 硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显 不同颜色的荧光。例如：,地西泮 黄绿色 黄色 氯氮卓 黄色 紫色 艾司唑仑 + H2SO4 亮绿色 + 稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝色 蓝绿色 奥沙西泮 淡黄绿色,4. 含卤素,（二）紫外特征吸收和红外吸收光谱 （三）色谱法 TLC法 酸水解产物的TLC法,一、非水溶液滴定法 (一) 基本原理：在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。,含量测定,当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反

14、应顺利地完成。,BH+A-,+,HClO4,BH+ClO4,+,HA,游离碱类盐,被置换出的弱酸,因此，要根据不同情况采用相应测定条件。,(二) 一般方法,供试品,+,冰醋酸,10ml30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml,结 果,高氯酸滴定液滴定,以空白试验校正,1.适用范围 主要用于Kb10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱 的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法， 可使pKb为813的弱碱性药物采用本法滴定。 一般来说： Kb为10-810-10时，宜选冰醋酸作为溶剂； 药物的 Kb为10-1010-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb

15、10-12时，应用醋酐作为溶剂。 另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增 大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。,(三) 问题讨论,2.酸根的影响：无机酸类，在醋酸介质中的酸性以下列排序递减： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸 消除HX干扰的方法：加Hg(Ac)2 量不足终点不明显，结果偏低。 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2,过量(13倍)不影响测定结果,(四) 应用实例 1.游离弱碱性药物测定 异烟肼、尼可刹米、地西泮及氯氮卓等。基于这些药物分子结 构中氮原子的弱碱性，可用非水溶液滴定法直接测定其含量。由于 这些药物的碱性强弱不同，测定时所采用溶剂、指示剂及其指示终 点的方法也不尽相同。 药物名称 取样量(g) 溶 剂 指示剂 终点颜色 尼可刹米 0.15 冰醋酸10ml 结晶紫 蓝绿色 地西泮