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1、抗菌药物优化选择及管理策略,南方医科大学珠江医院 陈新,主要内容,临床耐药致病菌感染现状 优化抗菌治疗的策略 优化抗菌药物的临床管理 临床分离菌及相关感染免疫检测在优化抗菌治疗中的指导意义,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium; Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,4,我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！,MRSA在全球广泛流行,GPRS呼吸道标本金葡菌中MRSA的发生率63.2%-87.2%(2005-2010),部分地区MRSA流行现状 (
2、SENTRY Program, 1997-2006，60,000菌株),2010年CHINET监测网各医院MRSA菌株检出率,广东省MRSA的检出率与耐药率,2010年广东省耐药监测，33家参与单位，5536株金葡菌，MRSA检出率66.40%,China:ESBL incidence rate,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.,year,2009年CHINET产ESBLs菌株检出率,CMSS：大肠杆菌的敏感性变迁,2008 CMSS Data on file,C
3、MSS：克雷伯菌的敏感性变迁,2008 CMSS Data on file,Recent Data in Antimicrobial Resistance in HAI,30 % P. aeruginosa resistant to fluoroquinolones Carbapenem-resistant A. baumannii 37% in VAP 29% in CLABSI 26% in CAUTI Carbapenem-resistant K. pneumoniae 10% in CLABSI and CAUTI,Hidron et al. SHEA Annual Meeting,
4、April 2008,Clinical and economic impact of resistant GNB,Evidence that ESBL organisms associated with higher mortality and longer LOS MDR P. aeruginosa associated with higher mortality and longer LOS Carbapenem-R Acinetobacter (BSIs and ICU infections) associated with higher mortality,Giske et al. A
5、ntimicrob Agents Chemother 2008; 52: 813-21,怎样才能做到 合 理 ？,合理用药的重要性,优化抗菌治疗策略,3R+3D 降阶梯治疗 短程治疗策略 联合治疗 转换治疗,合理应用抗菌药物,3R - Right Patient - Right Time - Right Antibiotic 3D - Drug - Dose - Duration,整合概念：优化抗菌治疗,Right Patient 有指征的病人 Right Antibiotic 合适的抗生素 Dose 剂量及其分配，即方案 Duration 疗程、包括开始时间 Maximal Clinical
6、 Outcome 尽可能好的临床结果 Minimal Resisitance 尽可能低的耐药,2R+2D+2M,2RDM,合理应用抗生素 -时间依赖性抗生素,时间依赖性抗生素的给药原则 杀菌作用取决于血与组织中药物浓度，超过最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与药物峰浓度关系不大。 用药原则是缩短用药间隔，减少每次用量，使血药浓度在24h有60%时间超过MIC。 该组药物有内酰胺类、单环类。,肺部感染及其抗生素治疗特点-中国老年学杂志 2003年1月第23卷,合理应用抗生素 -浓度依赖性抗生素,浓度依赖性抗生素的给药原则 杀菌作用取决于药峰浓度的高低，峰浓度越高，杀菌所需时间越短，而低浓度较易诱发
7、细菌产生耐药性。 剂量集中使用，将间隔时间延长。 该组药物有氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素,肺部感染及其抗生素治疗特点-中国老年学杂志 2003年1月第23卷,降阶梯治疗,降阶梯治疗：早期适当治疗,早期适当治疗：早期经验性应用广谱抗生素，以覆盖所有致病菌，进行“重锤猛击”。 了解当地的微生物学资料，确保覆盖正确的致病菌 根据培养结果和临床疗效，可以采用“目标治疗”,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,起始抗生素的选择?,最可能的部位、病原菌,细菌流行病学 （科室、单位、地区）,既往使用的抗生素,耐药的可能性,最小的副作用,选择正确的种类,正确处方 最佳
8、剂量、途径、疗程,剂量（组织、血浓度） 途径（感染严重程度、药物生物利用度） 给药方法（浓度、时间依赖性药物） 疗程（部位、菌株）防止复发、减少耐药,早期适当治疗的步骤,留取培养。根据临床症状、病房细菌耐药性资料以及治疗指南选择广谱抗生素，制定经验性治疗方案。 留取和分析微生物学资料 根据上述资料调整治疗方案 再次对患者病情进行评价,从经验性广谱抗生素治疗中受益者,具有严重感染的危重病患者 呼吸机相关性肺炎 (VAP) 医院获得性肺炎 血行性感染 重度社区获得性肺炎 脑膜炎,短程治疗,始于结核、性传播疾病等的治疗 AECOPD的患者3-5d与8-14d的疗效相当 VAP患者3d与10-21d疗
9、效相当 除PAE，8d和15d的抗生素治疗对于VAP患者的疗效相当,抗生素治疗时限,ATS/IDSA指南 常规的抗生素治疗时间为7天 铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天 VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果 亚洲HAP学组的共识 初始经验治疗时间为7-14天 如果证实存在MDR病原体，治疗时间可延长至14天 治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量,联合治疗,指征-病原菌未明确的严重感染（粒缺） -怀疑或已证实的混合感染及严重感染 -限制或防止耐药（结核） 缺点-增加过敏和毒性反应、二重感染 -药物拮抗（抑菌剂和杀菌剂）、费用,优化抗菌药物临床管理,制定指
10、南 处方限制 抗菌药物应用的多样化 抗生素的轮换 抗菌药替换或干预治疗,抗菌药物管理相关规定,抗菌药物分级管理规定 抗菌药物临床应用指导原则 【2004】 抗菌药物指导原则实施细则 处方管理暂行规定 （省【2007】112号） 关于进一步加强药品管理的实施方案 关于进一步落实合理使用抗菌药物的管理规定（省医行【2009】14号）,我国抗菌药物使用强度情况,WHO推荐药物应用日处方协定剂量计算： （defined daily doses , DDD） 2007年我国121家医院 76 DDD/100人/天 （平均每天100名住院患者消耗76份抗菌药） 近几年最大167.3DDD，最小24.6DD
11、D 欧洲15个国家 2002年 21 DDD/100人/天,专项整治实施方案,住院患者抗菌药物使用率60% 门诊患者抗菌药物使用率20% 抗菌药物使用强度 40 DDD 类切口患者预防用药 30%,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,严格执行抗菌药物分级管理制度,抗菌药物分级管理制度,第一线药物（非限制使用） 安全、有效、对细菌耐药性影响较小、价格便宜。 第二线药物（限制使用） 疗效、安全性、价格有局限性，细菌易耐药 第三线药物（特殊使用） 不良反应明显，临床需要倍加保护，避免细菌产生耐药；新上市的；疗效或安全性临床资少，价格较贵。,38号文件规定特殊使用类别的抗菌药物,抗菌药物分级管理制
12、度实施,第一线药物（非限制使用） 病房临床医师处方 第二线药物（限制使用） 主治及以上职称处方 第三线药物（特殊使用） 高级职称医师处方,掌握联合应用指征,联合应用指征： 一线医师：单一抗生素类药物 二线医师：二联抗生素类药物， 科主任 ： 三联以上抗生素类药物 使用二联及二联以上抗生素或三线抗生药物必须将用药理学依据详细记入病程。,急、住、进修生：用非限制类抗生素。 专科专家门诊：一、二线抗菌药物。 普通门急诊：单一抗生素药物。 专家门诊：用两联，不用三联以上。 门诊处方不得使用三线抗菌药物。,抗菌药物应用的多样化（Heterogeneity）,根据指南、本地区耐药状况、既往的经验及临床患者
13、的需要选择抗菌药物。 不刻意地去按照某一种策略或观点去选择抗菌药物。 不刻意地去选择某一类的抗菌药物，用药方法尽可能单药治疗，用药选择尽可能的多样化。,可降低整体耐药率，但远期疗效不清楚,抗生素的循环使用,轮替计划环丙沙星联合/不联合克林霉素 哌拉西林-他唑巴坦 碳青霉烯类 马斯平联合/不联合克林霉素 每三个月轮换一次 每季度轮替抗生素的方案可总体死亡率，抗生素耐药菌所致感染的发生率,VAP的死亡率,Ravindra methta, et al clinical pulmonary medicine, 2002; 9: 242-243,抗生素的循环使用,抗菌药物干预,是指针对细菌耐药，以治疗耐
14、药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案。 抗菌药物干预策略，主要包括采取减少三代头孢菌素的使用等措施，有效地预防并减少ESBLs的发生和耐万古霉素肠球菌（VRE）的发生。 策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案目的就是把所治疗的感染控制下来而又不诱导细菌耐药的出现 。 减少抗生素附加损害。,策略性选择抗菌药物的条件,广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌 对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等 不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异） 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据 符合药物经济学原则 可选择药物：不同目的药物
15、选用不同 可选择的药物：哌拉西林/他唑巴坦，亚胺培南，头孢吡肟?,治疗肺部感染的困惑,抗生素临床效果的优劣，除与抗菌活性及致病菌对该药敏感性有关外，还取决于感染灶中的药物浓度。 在选择敏感性抗生素的同时，提高抗生素的肺内转运，尤其是感染灶中药物浓度是决定临床疗效的关键。 通过血-细支气管肺泡屏障的抗生素较进入身体其他组织的抗生素为少，仅达到血浓度的20%左右。 使用抗生素治疗肺部感染时应增加1/31/2剂量。 毒性？抗生素的附加损害？,中华医院感染学杂志,2000,10(2) :150-151 Moore RD,Lietman PS ,Smith CR, Infact Dis,1987,155
16、;939-945,临床分离菌及相关感染免疫检测在优化抗菌治疗中的指导意义,可疑HAP, VAP 或 HCAP的治疗策略- 2005 ATS 指南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,细菌学策略,采用下呼吸道分泌物（气管内吸出物、用或不用支气管镜采集的BAL或PSB标本）的定量培养来确定是否有肺炎以及肺炎的病原菌。 要诊断为VAP/HAP并明确病原菌，标本中的细菌生长需要超过一定的浓度阈值。细菌生长低于某一阈值则认为是细菌定植或污染。,定量培养的诊断标准,支气管镜防污染毛刷 (103 CFU/ml) 支气管肺泡灌洗液 (104 CFU/ml) 气管内吸引物定量培养 (106 CFU/ml),Baughman RP. Chest. 2000;117:203S Fagon JY,et a
