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1、运动神经元病诊治进展,丁新生 南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 神经内科,疾病进展,在有临床力弱迹象出现时已有80%运动神经元消失，值得注意的是ALS病程进展速度个体间差异很大。 尽管影响生存的有些因素已明确，但仍无法预测每个个体病人的病程和寿命。预后因素包括首发症状、患者年龄和确诊前症状持续时间。 所有患者的病程都会不断进展；最终使患者不得不卧床。最常见死因是呼吸肌神经元受损导致呼吸衰竭或食物误吸感染。一般在发病后3-5年内死亡。,肌萎缩侧索硬化(ALS),在中国和运动神经元病(MND)混用 进行性肌萎缩(PMA) 原发性侧索硬化(PLS) 进行性延髓(球)麻痹(PBP) 脊髓性肌萎
2、缩(SMA) 痉挛性截瘫(HPS) 多灶性运动神经病(MMN) 平山病,青年上肢远端肌肉萎缩症 肯尼迪病(Kennedys Disease) 腓骨肌萎缩症脊髓型,ALS鉴别诊断,ALS治疗,ALS目前尚无法治愈 当前治疗均为姑息性，包括BIPAP、PEG 两项临床试验已证实，就延长生存期方面，力如太 （利鲁唑）是第一个确有疗效的药物疗法 其余正在开发的治疗方法可能与力如太（利鲁唑） 具有协同作用 目前存在诸多不规范的治疗方法：不按诊治规范治 疗，无效治疗，不成熟的干细胞移植，偏方治疗等,ALS的无效治疗(1),多数研究过的ALS疗法不成功 无效的治疗包括 CTNF（睫状神经营养因子）皮下注射
3、BDNF（脑源性神经营养因子）皮下注射 促甲状腺释放激素（TRH）及类似物 免疫抑制疗法 钙离子和钠离子通道阻滞剂（尼莫地平和拉莫三嗪）,ALS的无效治疗(2),神经节苷脂 抗病毒药物 睾丸酮 螯合剂治疗 抗谷氨酸药物，如支链氨基酸、右旋美沙芬 抗氧化剂,疗效总结,216和301试验证实，力如太可明显延长ALS患者的生存期 力如太100mg/日可在18个月内使ALS患者治疗失败的相对 危险度减少35%（COX模型） 力如太对延髓首发型和肢体首发型患者均有效 力如太对肌力无明显改善 早期使用，可延长ALS患者处于疾病早期阶段的时间 力如太虽不能彻底治愈ALS，但已成为人类ALS治疗领域 的里程碑
4、,谷氨酸兴奋毒性作用,兴奋毒性作用和细胞反应机制,轴突末端,Glu,EAAC-1,AMPA,NMDA,代谢营养性,电压敏感钙通道,蛋白激酶,核分解酶,核损伤,去极化,线粒体损伤,能量衰竭,Ca+,自由基,Glu,Glu,Glu,电压敏感钠通道,膜损伤,谷氨酸能环路,谷氨酸能环路放大兴奋毒性作用,去极化,胞排作用,细胞溶解,神经元死亡,胞外谷氨酸,Riluzole与谷氨酸能递质传导的相互作用,A: 抑制谷氨酸释放 B: 非竞争性直接阻断兴奋性氨基酸受体 C: 失活电压敏感钠通道 D: 激活G蛋白依赖信号传导通道,运动神经元细胞体,轴突末端,Glu,电压敏感钠通道,电压敏感钙通道,AMPA受体,N
5、MDA受体,Glu释放,Ca+,G蛋白,第二信使,A,B,C,D,Glu释放,临床试验,两项大规模临床试验用以评价Riluzole治疗ALS 患者的有效性和安全性216试验和301试验 216研究和301研究相对危险度的比较（COX模型） Riluzole(100mg/日)对安慰剂的相对危险度 12个月 18个月 216研究 0.43 0.65+ 301研究 0.57 0.65* +截止到1991年11月病人已接受12-18个月治疗时计算 *在研究截止期，病人已接受14-18个月治疗时计算,疗效结果 力如太与安慰剂比较，对生存率的益处有显著统计学意义 对功能评分无作用,力如太 （成功率） 73
6、.6,安慰剂 （成功率） 62.7,力如太 （失败率） 24.4,安慰剂 （失败率） 37.3,相对危险 性减少 34.5%,12个月,*剂量：100mg/日,216试验结果(1),216试验结果(2),Study 216 Kaplan-Meier 生存曲线：力如太 100mg/日及安慰剂,生存概率,P=0.014 (12个月),Placebo (n = 78),Riluzole 100 mg (n = 77),0,3,6,9,12,15,18,21,月,301试验结果(1),对延髓首发型、肢体首发生型患者的疗效,Wilcoxon分析法,18个月存活率,力如太100mg/日对延髓首发型和肢体首
7、发型患者均有益,安慰剂 力如太 相对危险度 100mg/日 所有患者 50.4 56.8 0.79(-21%) 肢体首发型 56.5 61.8 0.83 延髓首发型 36.5 45.1 0.72,301试验结果(2),Study 301: Kaplan-Meier生存曲线：力如太 100mg/日安慰剂,健康状况,力如太延长ALS患者处于I期、II期健康状况时间,M.Riviere,V.Meininger,P.Zeisser,T.Munsat *Archive of Neurology,vol.55,April 1998,526-528,安慰剂 力如太 相对危险度 P值 （n） （n） Stat
8、es 1 & 2 201 619 0.82 p=0.03 States 3 & 4 150 396 0.98 p=0.85,安全性,*老年人无需调整剂量 *在肾功能不全的人群中，剂量调整不是必需的 *用于肝功能不全的病人无特别的安全性问题,欧洲和美国一些指南推荐使用力如太治疗ALS 美国神经病学学院根据I级证据的制定的临床指南推荐力如太治疗用于明确的和很可能的ALS患者（症状持续时间少于5年，FVC预测值60%和没有气管切开） 英国临床最佳国立研究所(NICE)制定指南推荐使用力如太作为ALS患者重要的和有价值的治疗 目前欧美大多数ALS患者在使用力如太 拥有一种有效的治疗已经改变了临床医生讨
9、论ALS诊断时的态度 第一个有效药物的出现也刺激了各研究领域开发第二个有效药物的热情,存活益处使力如太得到 美国食品药物管理局核准,根据I级证据（循证医学最高级别）的推荐力如太治疗 用于明确的和很可能的ALS患者（症状持续时间少于5年，FVC预测值60%和没有气管切开）。 基于专家意见（循证医学III级证据），临床指南推荐力如太治疗 用于可疑的ALS患者或者可能的ALS（症状持续时间超过5年，FVC预测值60%和为预防误吸做气管切开但不依赖呼吸机的患者）。 力如太对气管切开后需要通气、合并其他不能医治的疾病和在ALS之外的患有前角细胞疾病的患者益处不确定，不建议使用。,美国神经病学学会制定的
10、肌萎缩侧索硬化临床指南（1999）,背景：虽然2001年的NICE研究提示了利鲁唑的有效性，但此后进一步的有效性研究数据大多基于观察性研究而不是随机对照试验。 目的：提供分析观察性数据更严格的方法学，这一目的通过对一个大型运动神经元病中心的利鲁唑使用情况的审核而达到。（英国）,利鲁唑治疗ALS的新型分析方法,结果：单独变量的KM分析显示发病部位、利鲁唑和经皮胃造瘘的使用是生存期明显的预测因素。多变量的Cox回归分析显示使用利鲁唑的患者对于没有使用利鲁唑的患者死亡风险降低了67%（HR1.67，95%可信区间：1.38-2.02）。,利鲁唑治疗ALS的新型分析方法,讨论：当使用利鲁唑作为时间依赖
11、的共变量来分析诊断后生存期时，生存期是利鲁唑对于治疗的真实贡献。 由于利鲁唑的延迟使用，使患者不可避免的面对了更大的死亡风险。 患者一般在诊断后即开始使用利鲁唑。这个基于诊断后生存期的分析显示出与随机对照试验资料广泛一致的结果，即利鲁唑治疗是有效的。,利鲁唑治疗ALS的新型分析方法,（1）Diagnosis ALS a.s.a.p （2）Treat ALS a.s.a.p （3）Always review the diagnosis,当前ALS的临床诊治原则,Vacuolation,40d,Loss of MN,90d,Paresis,125d,Death,136d,ALS死亡患者,丁新生教授简介,教授、博士后、博士生导师、主任医师。南医大一附院（江苏省人民医院）神经病学研究室主任和神经科主任、大内科主任。 先后在美国哥伦比亚大学医学院、宾夕法尼亚大学医学院学习研究。 现任神经病学分会常委；江苏省医学会神经病学分会主任委员；神经病学分会痴呆和认知障碍学组副组长；中国医师协会神经内科医师分会常委；江苏省医师协会神经病学分会主任委员；美国神经病学研究院资深成员。中华神经科杂志等廿多家杂志编委、常务编委或副主编。是我国神经病学著名专家，卫生部、教育部和国家自然科学基金评审专家。,
