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1、非小细胞肺癌分子靶向治疗,EGFR-TKI的治疗 其他靶向治疗,主要内容,日本易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,易瑞沙上市后突变患者的 总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍,1. 一线治疗？,2. 二线治疗？,3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗 泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的
2、III期研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%,Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957. Mok T. Presented at ESMO 2008.,9.5 月,6.3 月,IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet
3、 Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG 3405研究,无进展生存概率,IPASS无进展生
4、存分析,所有人群,M+人群,M-人群,突变未知 人群,IPASS总生存最终生存分析,后续治疗,*Patients may have also received other chemotherapy and/or EGFR-TKI during the study * *1% also had EGFR TKI,性别、吸烟状态、突变类型各亚组OS无显著性差异,HR=0.887 (0.6341.241) p=0.483,100 80 60 40 20 0,总生存 (%),0 200 400 600 800 1,000 1,200 1,400,时间（天）,NEJ002疗效结果: OS (2011年)
5、,Inoue A et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7519.,结论和关键点,治疗策略的改变，突变患者一线治疗可以选择EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗与化疗相比显著提高EGFR突变型NSCLC的PFS 吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS 化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据,Rosell R et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503 Oral,特罗凯 vs化疗用于EGFR突变的 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)： EURTAC研究的中期
6、分析结果,EURTAC; NCT00446225,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8; 卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1; 卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.,III期、随机、开放、阳性对照研究 主要研究终点 无进展生存 (PFS) 中期分析计划在观察到88个事件后进行,次要研究终点 客观反应率 (ORR) 总生存 (OS) 进展部位 安全性 血浆
7、EGFR 突变分析 生活质量 (QoL),既往未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变 ECOG PS 02 (n=174),R,分层因素 突变类型 ECOG PS (0 vs 1 vs 2),特罗凯 150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗q3w，4个周期*,疾病进展,EURTAC研究设计,无进展生存概率,特罗凯 (n=86) 化疗 (n=87),HR=0.37 (0.250.54) Log-rank p0.0001,时间(月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33,Patients at risk 特罗凯 86
8、 63 54 32 21 17 9 7 4 2 2 0 化疗 87 49 20 8 5 4 3 1 0 0 0 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,9.7,5.2,EURTAC研究ITT人群的PFS,Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,EURTAC研究结论,EURTAC研究是第一个EGFR-TKI对比化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性研究 研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益 降低63%的进展风险(HR=0.37) OS数据尚不成熟；组间交叉水平高,Rosell
9、R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503.,周彩存 等. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520 Poster discussion,OPTIMAL研究的疗效和生活质量(QoL) 分析更新(OPTIMAL：特罗凯 vs吉西他滨/卡铂 一线治疗EGFR活化突变型晚期NSCL的 III期随机开放研究),次要研究终点 OS ORR 至疾病进展事件(TTP) 反应持续时间 健康相关QoL(HRQoL) 探索性生物标志物分析,特罗凯 150mg/天,卡铂 (AUC5 d1) + 吉西他滨(100
10、0 mg/m2 d1,8) q3w,最多4个周期,未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC EGFR活化型突变(外显子19缺失或外显子21的L858R突变) ECOG PS 02 (n=165),R,1:1,OPTIMAL; NCT00874419,分层因素 突变类型 组织学类型 吸烟状态,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520.,OPTIMAL研究设计,一线晚期NSCLC治疗 III期、随机、开放、阳性对照试验 主要研究终点 PFS,Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):
11、abstract 7520.,无进展生存概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30,事件 (月),Patients at risk 特罗凯 82 70 51 29 8 2 0 G/C 72 26 4 1 0 0 0,HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256) Log-rank p0.0001,特罗凯 G/C,13.7,4.6,OPTIMAL结果：PFS,OPTIMAL研究关键点,本研究是关于亚洲人群中EGFR活化突变型NSCLC的前瞻性III期研究 PFS为13.7个月(HR=0.16), 进一步证明了EGFR-TKI与化疗相比在EG
12、FR活化突变型NSCLC中的卓越疗效 EGFR-TKI可能使患者QoL获得有临床意义的显著提高，可能性超过化疗六倍以上,1. 显著提高疗效,2. 显著延长PFS,3. 显著提高生活质量,突变患者一线使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,2. 二线治疗？,3. 化疗+ EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI ,1. 一线治疗？,易瑞沙对照多西他赛治疗复治的 晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的 荟萃分析,Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Me
13、ta-Analysis from four clinical trials,参与荟萃分析的四项研究,*所有人群；*FISH+人群中,荟萃分析的主要结果： 易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似,荟萃分析的主要结果： 易瑞沙与多西他赛总生存期相似,无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？,INTEREST生物标志物研究-在无EGFR敏感突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异,患者分蹭层 未经化疗IIIB vs IV期 ECOG PS (0 or 1 vs 2) 不吸烟/曾吸烟/吸烟 地域,PD During Chemo (n=424),多西他赛或 培美曲塞*,特罗凯 150mg/day,首要终点
14、 OS 次要终点 OS （EGFR IHC状态） PFS （所有患者和EGFR IHC状态） ORR, TTP, 安全性, PK/PD 分子学状态,特罗凯二线临床试验:TITAN研究,PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = overall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Onc
15、ology Group; PS = performance status; *at investigators discretion; standard regimens,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准 含铂一线治疗 (n=2,590),1:1,开放,*At investigators discretion; standard regimens,TITAN研究:主要终点-OS,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,No at risk 特罗凯 203 120 76 52 3
16、8 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0 化疗 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0,特罗凯 (n=203) 化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96 (0.781.19) Log-rank p=0.7299,时间 (月),OS 概率,可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,4.4,6.6,特罗凯 (n=75) 化疗(n=74),HR=0.85 (0.591.22),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,19.3,特罗凯 (n=7) 化疗(n=4),HR=1.19 (0.1211.49),EGFR WT,EGFR Mut+,P0
