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1、X-linkedAgammaglobulinemia-一BTKgenedefect“吴园园园国日BriefIntroductionofXLA:X逊锁无兵种球蛋白血症(X-lingkedagammaglobulinemia,XLA,又称Bruton无丙种球蛋白血症,是最早发现的人类原发型免疫缺陷病(pomaryimmunodeficiencydisease,PID)之一,临床上以反复细菌感染为特征,血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏,对抗原刺激不能产生抗体1血循环中B淋巴细胞减少,淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泊,骨髅中明胞,但前B淋巴组胞敏量正常,T淋巴细胞数量及功能正常。发病原因:BT
2、Kgeneutates“XLABTK尿于非受体酸氛陡蛇自激酸,该类激酶沿参与细胞信号传导,影胞的仆长灰育址秤吓起着至关重要的作用“吴园园园园TheStructionofBTKProtein:BeginfomNTerminal)晓。骆症。面5nn|西ussr“hfhnranrahfrmhrr门Btk包含5个结构域,PH统(fechom00【yy9培IPlecketinhomologydomain)、TH结构垣结构域ISrehnm爬gy3“0BTK突变的分子机制:Btk是许多受体的信号传选所必需的,如B细胥抗原受体IBCRj)、CD38、白介素一5受体(L,5和IL、10R,为IL、6和FcaRl
3、信号传逊途彷的组成部分。市BCP对维持成然B细胞的数坪和对抗原的反应能力是必不可少的。当BCR被交联rosstinkingj后,Btk可以被激活。目前已知,在Btk的信史传导速彷中,涉及其上游的Btk湘活分子和下游的Btk效应分子两部分:作用于Btkt聚体G贷uJW单,这些分于与BtkPH区相五作用的绪,可促进B(的细胞肋定侩Src家族激莲激活Btk、此外,由于许多PH区的配体涉及G虾白偶联受体(GPCR)提示BH(可作为GPCR借号迭径的一个成分,与BCR协同或独立于B随信号速径发探作用。“0BTK突变的分子机制:呈霞披庄活分子激活后,可通过激活多个下游效应分子,发挥复杂的生物白,包(1)膦
4、脂酶jLC)7激活BGR介导的Ca2+内流和IP3释放。许多实验系统巳经证有允导BCR诱导的Ca2+内流作用。BCR欣联后Btk,月者叮激疝PLCy源活后的PLCy可引起IP,释放和随后的Ca2+内流。2)丝袱原激活蛟自(MAP)赦胸皿路的赦汀B丨klI激7用CJun贤门N喘撒酶JNK)1P38。F允表明。的鸿红细胞或XID及Btk咤陲的风中,s在)旭路巾P38邵JNK的作用可能足参与闹1“园BTK基因拼接点突变致XLA的基因诊断:流式细胞仪检测单核细胞BTK表达,采集患者及其家庞成员吉素抗深的外周血,宥度梯度离心分禽外周血单个核细胞IPBMC)。使用抗BTK单克隆抗体标记细胞内BTK。流式细
5、胞仪分析PBMc上的BTK表达巾BTK基闪饥DNA(列旦U78027】及mRNAU】5X58957)的圳嗣了18对包括BTK培因19个外昼子编码区秦侧羿拼挂点基因组DNA的PCR引物,3对包括BTKmRN8仁长的sDNAS|物,进行21江,绍次反应用0.1g基团组DNA或eDNA作为度区。对承圳出的cDNA月县(吊吊为F、M、B迪行琼胺铸凑胁电泳分析,比轼式谷片段的大水。DNA的PCR承峭租炉州分析履用PcRn接胍去皿卜义反义曲对训物进什叹M测序】试剂蒯PEAp灿edBl。sys【ems)直接进行双向测序。所川PCR和测厅凡物用ABIPrism377全自动测序仪(路序“吴BTK基因拼接点突变致
6、XLA的基因诊断结论:*单核细胞上BT5式细胞仪测得患儿单核细胞上的BTK蛇白表,同龄对|网动儿逊Tac一D心述:c:心,达15:怀儿国疫re-e上t沥血覃述s明L芸、ILTKcDNAFMy8“。园BTK基因拼接点突变致XLA的基BTK堆团测序结果,患儿BTK基因全变AG(IVS14一2,AG)。外伯1杂合突变,为换帮者。父亲BTK基四正常。BTKmRNA基团分析基四,发现恩儿外扎14与15之间拾掘异常,分析到异常变大(乡81个磁基)的miNA。9、父亲外昱孔14与15之间分析到正常大tuRNA。这些测序结果XLA的诊断*在年长儿或成人中,低水平的IgG(S2XL和低水平或无lgA、IgM是XLA的典型表现“。*XLA患者血循环中缺乏成热B细胞,可通过流式细胞以测定免沈记的CDl9和(或)CD20B细胞表达抗原.此法对6十月前婴儿诊断尤为重耍。抒王,噬菌体bXI74,体合成受抑而导致的抗原清除延迟。“Btk基因的突变分析是XLA的确诊实验
