《产50吨卡托普利的车间工艺设计本科生毕业设计开题报告》由会员分享，可在线阅读，更多相关《产50吨卡托普利的车间工艺设计本科生毕业设计开题报告（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 本科生毕业设计（论文）开题报告学 生 姓 名： 陈 林 导师姓名、职称： 郑化 教授 所 属 学 院： 化学化工与生命科学学院 专 业 班 级： 制药工程1102班 设计（论文）题目： 年产50吨卡托普利的车间工艺设计 2015年 3月 11日武汉理工大学本科生毕业设计开题报告1、目的及意义卡托普利（Captopril）又名疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开博通等。是一种血管紧张素转化酶抑制剂，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。由于ACE类药物在高血压和心力衰竭治疗中心的卓越临床疗效和良
2、好的耐受性，促使了该药物市场的迅猛发展，现今几乎占据了世界心脑血管药物市场份额的1/5，据统计，1996年在销售额世界领先的前100种药物中，ACE类药物就占据了8个品种，总销售额超过了65亿美元，其中依那普利的销售额为28.19亿美元（1995年销售额为23.9亿美元），赖诺普利的销售额为14.30亿美元（1995年销售额为12.39亿美元）。1997年仅默克公司的依那普利年销售额为25亿美元，1998年销售额为24.9亿美元，连续几年位居全球最畅销药品前十名。第一代ACE类药物的代表-卡托普利曾是2000年全世界最畅销药物之一。随着我国经济社会的高速发展，我国卡托普利市场需求呈逐年增长态势
3、。2009年国家积极推出各种政策救市，使得2009年中国经济增长8.7%，成功“保八”，这为卡托普利市场发展提供了良好的外部发展环境。目前，国内生产卡托普利的主要厂商是浙江华海药业股份有限公司，其主导产品卡托普利年生产能力稳踞世界第一。国内卡托普利的合成方法主要分为两种路线：一条是先形成酰胺的碳氮键，然后再通过手性分离的方法将2S和2R构型化合物分离；第二条路线是先形成2S构型化合物的侧链，然后再形成酰胺碳氮键的方法。下面就这两方面介绍一下卡托普利的主要合成方法。1.1 先形成酰胺碳氮键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线（1）L-脯氨酸首先与氯甲酸苄酯反应合成相应的基团来保护胺基，所得产物
4、在浓硫酸的作用下与异丁烯发生反应，得到叔丁酯，以此来保护羧基。接着以PD/C为催化剂，进行催化氢解，去除胺基保护基，所得化合物与外消旋混合物3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸反应生成氨基酰化产物，所得氨基酰化产物与二环己基胺成盐，经过手性拆分得到2S构型化合物，最后经脱盐，水解，除去巯基保护即可得到卡托普利。该路线的缺点是反应步骤多，总收率低，只适合新药研发的基础性研究。（2）首先选择N-叔丁氧羰基脯氨酸，氯甲酸乙酯和硫氢化钠为原料，在一定条件下反应得到化合物N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，该化合物再与2-甲基丙烯酸反应，以达到保护巯基的目的，所得化合物与三氟乙酸反应脱去胺基保护基。经与DDC（1,3-二
5、环己基碳二亚胺）脱水环合得到双环化合物差向异构体，经水解、分离得到卡托普利。该路线虽构思巧妙，但收率偏低，目前没有相关的实际应用报道。（3）以硫代乙酸和2-甲基丙烯酸为原料，得到的化合物与二氯亚砜氯化得到的酰氯，再与L-脯氨酸反应得到外消旋化合物。通过外消旋化合物与二环己胺成盐分离得到2S构型化合物，最后经水解，酸化得到卡托普利。该路线是目前工业化生产中采用的主要方法之一，不仅原料廉价，还具有较高的产率。缺点是由于原料硫代乙酸的制备需要用硫化氢，且在反应过程中任何一点的泄露，都会对环境造成一定的污染。（4）L-脯氨酸经2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物与硫代乙酸加成反应，经水解脱除乙酰基，再经水
6、解、分离得到卡托普利。该路线的缺点是对环境污染大，且产率较低，故工业生产价值不大。（5）以2-甲基丙烯酸与吡咯烷、二硫化碳为原料，三者经过加成反应引入巯基，所得产物与二氯亚砜反应，将羰基转化为酰氯，所得酰氯与L-脯氨酸反应生成胺键，所得L-脯氨酸衍生物在甲氧基乙醇中重结晶后，可得到2S构型化合物，再经过水解反应得到卡托普利产品。该路线通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成引入巯基，直接可得到2S和2R外消旋混合物，不需与有机碱成盐，直接结晶可得到2S构型物，简化了操作，同时提高了产率。1.2 先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳氮键的路线（1）以2S-甲基-3-甲基丙酸为原料，通过在DMF中与二氯亚砜
7、反应，在氯化作用下取代羧基和羟基，得到产物2S-甲基-3-氯-丙酰氯，该酰氯与L-脯氨酸作用，再经硫氢化钠进行巯基化就可得到卡托普利。（2）3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯外消旋混合物通过手性有机碱手性拆分后，得到（2S）-3-乙酰基硫代-2-甲基丙烯，该手性化合物与二氯亚砜反应得到相应酰氯，所得酰氯与L-脯氨酸反应，所得产物经水解，酸化后得到卡托普利产品。此路线唯一的缺点是无法回避3-乙酰基硫-2-甲基丙烯对环境的污染。（3）3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸甲酯外消旋混合物通过单胞菌的专一性催化水解作用，得到2S构型化合物，该化合物再与二氯亚砜反应得到手性酰氯，该手性酰氯与L-脯氨酸反应，所得产物水
8、解，酸化得到卡托普利产品。该路线是采用酶法拆分，具有立体专一性且反应条件温和、化学产率高、所得产物光学纯度好、环境污染小，是一种有着良好发展前景的合成路线。（4）选择2-甲基-3-溴丙酸外消旋混合物和硫氰化钾为原料，经反应得到2-甲基-3氰硫代丙酸，所得化合物在（S）-甲基苄基胺中成盐拆分，得到（2S）-2-甲基-3-氰硫代丙酸，再与L-脯氨酸在氯甲酸丙酯的作用下形成酰胺键，最后经Pd/C催化氢化得到卡托普利。该路线的缺点在于硫氰化钾的毒性较大，且对环境有一定的影响，易发生事故；氯甲酸异丙酯容易对眼镜及上呼吸道产生刺激，其蒸汽与空气可形成爆炸性混合物，受热分解放出剧毒的气体，且遇水或者水蒸气反
9、应放热并产生有毒的腐蚀性气体，不适合工业化生产。综上所述，本设计采用硫代乙酸法，此路线优点是原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好；缺点是原料硫代乙酸通常需要使用硫化氢来制备，对环境造成一定的污染，同时使用3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物与L-脯氨酸反应得到1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向异构体，须经成盐分离可得2S体用于下一步反应，而作为副产物的2R体并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S体，只能将它水解回收L-脯氨酸。本设计旨在确定卡托普利的生产工艺流程；对卡托普利的生产过程进行工艺衡算；对卡托普利生产设备进行工
10、艺设计；对车间的公用工程进行设计；确定厂房布置、设备的布置。2、基本内容和技术方案基本内容：1、设计卡托普利的生产的工艺流程。2、对年产50吨卡托普利的生产过程进行工艺衡算，包括物料衡算和热量衡算。3、画出带控制点的工艺流程图。4、对卡托普利生产设备进行工艺设计，确定设备的选型，画出主要设备的装配图（CAD制图）。5、对车间的公用工程进行设计，包括水电气系统的设计，消防系统的设计等。6、确定厂房布置、设备的布置、管道的布置，画出车间布置图（CAD制图）。技术方案：1、用2-甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物向反应釜中加入硫代乙酸和冰盐水，搅
11、拌，冷却至3，加入2-甲基丙烯酸，30min后升温至90，微沸4小时然后降温至30，搅拌，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物。整个操作需在无水条件下进行，避免原料二氯亚砜和产物酰氯遇水分解。2、经二氯亚砜氯化得到3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物将上步反应釜中的蒸馏剩余液降温至20，边搅拌边加入二氯亚砜，通过降压除去有机溶剂，然后升温到50，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏，加热至110左右收集3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物。在反应过程中，必须严格控制反应液的温度在2-5，并要求搅拌效果良好，防止局部碱性过强和温度过高。3、将上步
12、反应得到的3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰基的外消旋混合物与L-脯氨酸反应制得（2S）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸和（2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐先向反应釜中加入L-脯氨酸， 4%的NaOH溶液，搅拌降温，再加入酰氯，升温至室温，向反应釜中加入浓盐酸和乙酸乙酯，降温到5，搅拌静置，分层后，合并有机层，用10%的NaOH溶液洗涤多次，通过乙酸乙酯溶液溶解，无水硫酸钠干燥后，得到1-3-乙酰巯基-2(S)-甲基丙酰基-L-脯氨酸二环己基铵盐。使用中的溶剂丙腈必须要求严格无水，同时在冷冻降温结晶过程中
13、，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。4、分离得到2S构型的异构体的二环己基铵盐向2（S）体与2（R）体的混合物的乙酸乙酯的提取液反应釜中加入乙酸乙酯，搅拌，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏，50以下保温约30min，向反应釜中加入无水乙腈，降温至40左右后，搅拌30min，向反应釜中加入二环己基胺，调pH至7.0，停止加热，自然降温至室温，通入冰盐水冷却，保温放置8h，抽滤得到粗2（S）体二环己基胺盐晶体，搅拌回流30min，自然降温至室温，冷却到10，抽滤洗涤，通过无水乙腈，得到2S构型的异构体的二环己基铵盐。反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加
14、入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。反应过程要严格控制温度，否则将发生副反应影响产物的生成。5、脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。将前步得到的产品抽滤到氨解罐中，加入干燥后的乙酸乙酯，用泵抽入减压蒸馏釜进行减压蒸馏后，保温搅拌30min，加入氨水，将内温降至室温，加入锌粉，搅拌10min，室温放置4h，将反应物的温度降至10以下，加入浓盐酸搅拌，调节pH到2.0，保持此温度放置40min，加入乙酸乙酯，搅拌，静置，放掉水层，酯层用无水硫酸钠干燥后抽入减压蒸馏釜，保温搅拌30min，冷却，解除真空，用4倍于原料重
15、量的乙酸乙酯洗涤通入密闭不锈钢桶中，在5左右冷冻至结晶完全析出，抽滤得到晶体，滤干，减压干燥，收集起来，检验产品质量。反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。3、进度安排第1-2周：查阅相关文献，明确研究内容，了解研究所需物料基础数据和行业规范，确定初步设计方案，完成开题报告。第3-10周：完成全部的工艺设计，对设计中遇到的问题做出详细的记录和分析并完成制图工作。第11-13周：对设计内容进行修改和完善，撰写并修改毕业论文。第14-15周：准备论文答辩。4、参考文献1 赵临襄.化学制药工艺学M.沈阳：沈阳药科大学出版社.2003.2 杨振云，张贻亮.手性工业J.中国医药工业杂志，1996, 27（10）：469-4753 Crosby J. Synthesis of optically active compounds : a large scale perspectiv
