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1、第十七章 缓释、控释制剂,第一节 概述,一.缓释、控释制剂的概念 缓释制剂(sustained-release preparations) 用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂;其药物释放主要是一级过程 控释制剂(controlled-release preparations) 药物在预定的时间内自动以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂;其药物释放主要是零级或接近零级过程。,缓释制剂的英文名:sustained-release preparations 控释制剂的英文名:controlled-released preparation 国外缓、控释制剂的英文
2、名:extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations. 美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations,二. 缓释、控释制剂的特点 1.减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数; 2. 保持血药浓度平稳,避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用; 3. 减少用药的总剂量,三.不适于制备缓释、控释的药物 剂量很大(1g) 半衰期很短(1h)、半衰期很长(24h) 不能
3、在小肠下端有效吸收(溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物) 四.缓释、控释制剂的缺点 1. 不能灵活调节给药方按(剂量、时间) 2. 设备及工艺制作费用昂贵,(一). 溶出原理 根据noyes-whitney溶出速度公式,减小药物的溶解度,增大药物的粒径,降低药物的溶出速度 制成溶解度小的盐或酯(普鲁卡因青霉素,睾丸素丙酸酯); 与高分子化合物生成难溶性盐(N-甲基阿托品鞣酸盐,鱼精蛋白胰岛素); 控制粒子大小;,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,1。水不溶性包衣膜 dM/dt释放速度;A面积;D扩散系数 K药物的分配系数;L包衣层厚度;C膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定,系零级释
4、放 若其中一个参数或多个参数改变,即非零级过程 -,(二)扩散原理,2。含水性孔道的包衣膜 公式同1。水不溶性包衣膜,但无K参数 制剂的释放接近零级释放,3。骨架型的药物扩散,控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程,Q单位面积在t时间的释放量;D扩散系数; P骨架中的孔隙率;S药物在释放介质中的溶解度;骨架中的弯曲因素;A单位体积骨架中的药物含量 该公式基于以下的假设: 1。药物释放时保持伪稳态 2。AS 3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小得多; 5。D保持恒定,假设方程右边除t外都保持恒定,则上式可简化为 Q = kHt1/2,膜控型缓、控释制剂可获得零级释放 骨架型结构中药物非零
5、级释放,但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法,1。包衣 小丸或片剂包衣 2。包微囊 3。制成不溶性骨架片剂 4。增加粘度以减少扩散速度 5。制成植入剂 6。制成乳剂,(三)溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制,(四)渗透压原理,原理与构造 片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物 片衣为水不溶性聚合物,具有半渗透膜作用,水可渗进半透膜,但药物不能渗透 包衣膜开细孔,片剂与水接触,水通过半渗透膜进入片芯,药物或水溶性成份溶解成饱和溶液,由于渗透压的作用,药物饱和溶液由细孔恒速持续流出,若dV/dt 为水渗透进入膜的流速,K、A 、 L分别为
6、膜的渗透系数、面积和厚度, 为渗透压,P 为流体静压差,则,若上式右端保持不变,则,如以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率,Cs为膜内药物饱和 溶液浓度,则,(五)离子交换作用,树脂+-药物- + X- 树脂+-X- + 药物- 树脂-药物+ + Y+树脂-Y+ +药物+,二、缓释、控释制剂的设计 影响缓释、控释制剂设计的因素 药物理化因素 生物因素 2. 设计要求 生物利用度 峰浓度与谷浓度之比,剂量 pKa Ko/w 稳定性,生物半衰期 吸收(速度、部位) 代谢,普通制剂的80120%,低于普通制剂,缓释、控释制剂的剂量设计 1。含缓释或控释部分,无速释部分的剂量 2。既有缓释或控释部分
7、,又有速释部分的剂量 缓释、控释制剂的辅料 骨架型阻滞材料 1。溶蚀性骨架材料 2。亲水性凝胶骨架材料 3。不溶性骨架材料 包衣膜阻滞材料 1。不溶性高分子材料 2。肠溶性高分子材料,(三)缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1。.骨架型缓释、控释制剂 亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 缓释、控释颗粒压制片 胃滞留片 生物粘帖片 骨架型小丸,(1)骨架片的处方与工艺 1)亲水性胶体骨架片 辅料:MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理:扩散(水溶性药物) 释药速率:取决于高分子粘度及浓度 里,阿替米林缓释片,阿替米林 50mg 枸橼酸 10mg HPMC( K4M) 160mg 乳糖 18
8、0mg 硬脂酸 2mg 乙醇,2)溶蚀性骨架片 辅料:硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药:蜡材料被消化,溶蚀 制备:辅料融化,加药,制粒,压片,硝酸甘油缓释片,硝酸甘油 硬脂酸 聚维酮(PVP) 十六醇 微晶纤维素 微粉硅胶 乳糖 滑石粉 硬脂酸镁,PVP 硝酸甘油 乙醇,微粉硅胶,混匀,硬脂酸 十六醇,60 oC熔,微晶纤维素 乳糖 滑石粉,搅拌混合,制粒,压片,3不溶性骨架片 辅料:聚乙烯、聚丙烯、PVC 释药:消化液渗入,溶解药物,孔道扩散 制备:有机溶剂制粒压片,直接压片,(2)缓释、控释颗粒(微囊)压制片 制备三种不同释放速度的颗粒 用不同溶解性能的粘合剂制粒,药 物释放:颗粒在肠液中溶解
9、所控制。 释药速率:明胶醋酸乙烯虫胶 制成微囊后压片,片剂崩解后,药 物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片,药物 的释放取决于小丸包衣材料。,(3)胃内滞留片 1定义 能滞留于胃液中(56h),延长药物 在消化道释放时间,改善药物吸收, 2辅料 亲水胶:HPMC, MC, CMC 助漂剂:蜡类(十八醇,硬脂酸), 发泡剂(MgCO3, NaHCO3) 控释物质:(甘露醇,丙稀酸II、III) 3药物 因肠道pH高而溶解度降低;胃内发生 作用或 胃吸收;特殊吸收部位 胃中抗幽门螺杆菌(HP)药物,(4)生物粘附片 1定义 具有生物粘附性的聚合物与药物混 合组成片芯,然后由此聚合物围成外
10、 围,再加覆盖层而成。 2应用 用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃 肠道的特定区段,可用于局部治 疗,也可作用于全身 3特点 加强药物与粘膜接触的紧密性及持 续性,有利于药物吸收。 4辅料 主要为HPC与卡波普940。,(六)骨架型小丸 与骨架片的类型类似 小丸成型技术 1。滚动成丸法 2。挤压-滚圆法 3。离心-流化造丸法 4。其它方法,2膜控型缓释、控释制 (主要是用于水溶性药物) (1)微孔膜包衣片 (2)膜控释小片 (3)肠溶膜控释片 (4)膜控释小丸,膜控型缓释、控释制剂 微孔膜包衣片 不溶性材料: 醋酸纤维素,丙稀酸树脂,EC,EVA 可溶性致孔剂: PEG,PVP, 糖,盐 药物释放
11、:衣膜中的微孔控制,2.肠溶膜控释片 3.膜控释小片 小片(3mm)先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣,然后装入胶囊,在体内可恒速释放。 优点: 恒定的释药速率 生产工艺较控释小丸剂等简便 质量易于控制,(1) 制片,无水茶碱细粉,( 主药 ),5%SCMC浆,( 稀释剂 ),制颗粒,干燥,硬脂酸酶,( 润滑剂 ),压片(直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg),例如 : 茶碱微孔膜控释小片,(2) 包衣液,Eudragit RL 100,Eudragit RS 100,(包衣材料),(包衣材料),(包衣材料),(致孔剂),异丙醇+丙酮,(混合溶剂),乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物,
12、包衣液A,包衣液B,20片包衣小片,硬胶囊,(3) 装片,4.膜控释小丸 与片类似的方法,然后装入胶囊,新康泰克,本品内容物: 速释小丸, 能在一定时间内发挥作用的缓释小丸, 其有效浓度可维持12小时。,新康泰克小丸结构,新康泰克膜控小丸结构,聚合物缓释包衣层,药物层,基丸,色衣层,新康泰克药物体内释放柱型图,t(h),Q (%),药物体内释放柱型图,3. 渗透泵缓释、控释制剂 (1)单室渗透泵给药系统 半透膜:EC、醋酸纤维素 片芯:水溶性药物、渗透压促进剂 释药:水渗透,溶解药物产生渗透压 40405050Kpa(体液757.5Kpa), 药物由激光小孔泵出 关键:膜厚度、孔径、孔率、 片
13、心处方、激光孔径,例子: 片芯 普鲁卡因 250mg 乳糖 30mg 90%乙醇 q. s. 硬脂酸 q. s. 滑石粉 q. s. 半透膜 醋酸纤维素 5g PEG400 q. s. 丙酮 加至100ml 打孔 0.11mm,(2)双室渗透泵给药系统 适宜不溶性药物,盐酸维拉帕米(戊脉安,异搏定,Verapamil.Iso ptin)主要用于治疗高血压的钙通道阻断药 。 无论是普通制剂还是控(缓)释剂,其肝脏首过效应均明显,生物利用度约为25%30%,血浆蛋白结合率90%。,不良反应,服用维帕拉米的不良反应主要与剂量相关。 主要不良反应有:便秘,心动过缓,眩晕,偶有房室传导阻滞,严重时可出现
14、心脏停搏。,维拉帕米渗透泵片,片芯处方 盐酸维拉帕米(40目) 2850g 甘露醇(40目) 2850g 聚环氧乙烷(40目) 60g PVP 120g 乙醇 1930ml 硬脂酸 115g,包衣液处方,醋酸纤维素(乙酰基值39.8%) 47.25g 醋酸纤维素(乙酰基值32%) 15.75g 羟丙基纤维素 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml,制备方法,片芯制备:将片芯处方中前三种组分置于混合器中,混合5min;将PVP溶于乙醇,缓缓加入上述混合组分中,搅拌20min,过10目筛,整粒,干燥,再过10目筛,加入硬脂酸,压片。 包衣(空气悬浮技术包衣
15、) 打孔:在包衣片上下两面对称各打一释药小孔,孔径254m 注释:此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.17.7mg/h,持续释药17.820.2h,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,(一)体外释放度试验 1。释放度试验方法 2。取样点的设计 3。释放介质 (二)体内生物利用度和生物等效性试验 (三)体内外相关性,第二节 口服定时、定位释药系统,口服定时释药系统 时辰药理学:疾病的发生具有时间节律性是 设计定时释药控释制剂的依据 应用:心血管疾病,哮喘 ,抗生素 制备: *双层骨架片脉冲给药体系 *多层膜包衣微丸脉冲给药体系 *瓶盖式亲水凝胶瓶盖式:亲水凝胶盖 弹出 渗透泵定时释药系统,(一)渗透泵定时释药系统 (二)包衣脉冲技术 1。膜包衣技术 1)膜包衣定时爆释系统 2)薄膜包衣片 2。压制包衣技术 (三)柱塞型定时释药胶囊,(一) 胃内定位释药系统 (1)胃漂浮给药系统 处方 尼