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1、临床医学论文-三氧化二砷联合维甲酸治疗复发急性早幼粒细胞白血病 18 例【摘要】 目的 观察全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷（As2O3）及小剂量 DA 方案化疗对经过全反式维甲酸治疗后复发的急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效。方法 采用 ATRA 联合 As2O3 及小剂量 DA 方案化疗对 18 例 APL患者进行治疗观察，其中患者全部为经 ATRA 及小剂量 DA 方案诱导缓解后复发的患者。ATRA 25 mg/（m2d），分 23 次口服；As2O3 0.1%注射液 10 ml 加入 5%葡萄糖溶液 500 ml 静脉滴注，持续 45 h，治疗 2 周左右时加用 DA 方案化疗
2、D：柔红霉素 3040 mg/（m2d）3 d；A：阿糖胞苷 50100 mg/（m2d）7 d，观察 CR 率，获取 CR 率所需时间及患者不良反应。结果 15 例患者获取 CR，CR 率为 83.3%，获得缓解时间为 4260 天，未发现明显的不良反应。结论 ATRA 联合 As2O3 及小剂量 DA 化疗是一种理想安全治疗复发 APL的方案。 【关键词】 三氧化二砷；维甲酸；早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病（APL）单用全反式维甲酸（ATRA）治疗，近期完全缓解率可达 85%以上，但仍有复发。我们自 1997 年 9 月2006 年 10 月用三氧化二砷和 ATRA 及小剂量 DA
3、联合化疗治疗经 ATRA 与 DA 联合化疗取得完全缓解后复发的 APL 18 例，取得较好疗效，现报告如下。1 资料与方法1.1 病例选择 18 例患者均为我院或外院血液科住院患者，初治时均经血象和骨髓象确诊为 APL，符合诊断标准1，且均为经 ATRA 诱导达 CR 后用ATRA 和化疗交替巩固治疗复发患者。其中男 11 例，女 7 例，年龄 1662 岁，中位年龄 31 岁，且全部病例均经形态学及细胞学染色体检查确诊，按 FAB 分型，其中 12 例经遗传学诊断符合 APL。外周血象：血红蛋白 50120 g/L，白细胞（1.215.3）109/L、血小板（892）109/L，骨髓象示白
4、血病复发，合并不同部位出血 9 例，12 例患者并发凝血指标异常，1 例肝功能谷丙转氨酶增高，为 85 u/L，肾功能心电图检查正常。1.2 治疗方法 ATRA 25 mg/（m2d），分 23 次口服，直至缓解，As2O3 0.1%注射液 10 ml 加 5%葡萄糖溶液 500 ml 静脉滴注，持续 45 h，28天为一个疗程，治疗 2 周左右时加用 DA 方案化疗D：柔红霉素 3040 mg/（m2d）3 d；A：阿糖胞苷 50100 mg/（m2d）7 d。1.3 疗效标准 按张之南主编的血液病诊断及疗效标准评价，3 个疗程未取得缓解为无效。2 结果2.1 临床疗效 15 例取得 CR，
5、CR 率为 83.3%，1 例患者于入院第 5 天因合并肺部感染、颅内出血死亡，2 例未缓解，达 CR 时间 4260 天。2.2 血象和骨髓象变化 CR 病例治疗后周围血白细胞均有不同程度上升，于 1421 天达高峰可较前增加 421 倍，白细胞升高的同时，分类中早幼粒细胞比例减少，中晚幼粒细胞比例升高，之后白细胞逐渐下降，而血红蛋白及血小板逐渐上升达正常；骨髓象开始，中早幼粒细胞比例下降，中晚粒细胞比例增多，并逐渐分化为杆状及分叶核粒细胞，幼红细胞比例和巨核细胞渐增高，最后达骨髓 CR。2.3 不良反应 9 例（60%）患者在治疗过程中出现不同程度的白细胞增多表现，白细胞（1667）109
6、/L（中位数 42109/L），白细胞最高出现在用药后第 2 周；5 例患者出现肝功能异常，保肝治疗 2 周，谷丙转氨酶均恢复正常；13 例患者出现不同程度的口唇干燥，皮肤瘙痒和色素沉着 4 例；6 例出现轻度腹部不适，纳差、恶心、头痛 8 例；治疗中凝血功能异常的患者逐步恢复。3 讨论ATRA 通过诱异 APL 患者的异常早幼粒向成熟细胞分化，从而使 APL 达临床缓解，对复发的 APL 治疗，若仍采用 ATRA 诱导缓解，多因耐药而缓解率低。As2O3 不仅通过诱导异常早幼粒细胞凋亡和分化，使 APL 达临床缓解；在初治APL 有较高缓解率2，并且能使对 ATRA 耐药和复发难治性的 AP
7、L 患者有较高的疗效3。目前，临床应用 ATRA 与 As2O3 联合治疗复发 APL，经临床观察有较好的近期疗效，CR 率为 83.3%，国外的体外实验研究结果也为两种药物联合应用提供了实验基础，Lallemand 等4研究表明，ATRA 与 As2O3 联合运用可协同根除小鼠 APL 模型中的白血病细胞克隆。Gianni 等5用 ATRA 与 As2O3 联合对APL 细胞研究表明：两种药物联合运用有协同促分化作用，没有交叉耐药，反而可促进相互间敏感性。综上所述，As2O3 与 ATRA 联合运用诱导复发的 APL 患者缓解率高，毒副作用并无明显增加，是一种理想、安全、有效的治疗复发 AP
8、L 的方案。【参考文献】1 张之南.血液病诊断及疗效.北京：科学出版社，1998，7.2 张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷治疗急性粒细胞白血病七年总结附 242 例分析.中华血液学杂志，2000，21（2）：67-70.3 张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病72 例.中华血液学杂志，1996，16（2）：58-60.4 Lallemand BR， Guillemin MC， Janin A， et al.Retinoic aicd and arsenic synergize to eradicate leukemina cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemina. J Exp Med， 1999，189（7）:1043-1052.5 Gianni M， Koken MH， Chelbi-Alix MK， et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic-resistant NB4 cells.Blood，1998，91（11）:4300-4313.
