一氧化氮在小儿体外循环时的关系变化【临床医学论文】

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1、临床医学论文-一氧化氮在小儿体外循环时的关系变化作者：贾利民 张晨光 王艳凤 傅惟定 体外循环是进行心内直视手术必须的技术，同时又是一个非生理性的控制性休克阶段。在体外循环过程中涉及血液和血管壁的众多细胞及其分泌的细胞因子。一氧化氮（NO）是内皮细胞分泌的扩血管因子，也是体内最重要的气体信使之一。探讨 NO 用于儿童心内直视手术的目的在于通过其血管舒张作用改善其血流动力学，增强和保护血小板，加强心肌保护，从而进一步减少体外循环引起的炎症反应。研究者们应用 NO 时，在选取观察对象，NO 使用剂量，样本的量，肝素及鱼精蛋白用量，体外循环(CPB)预充及输血指征等方面差异很大。作者对NO 的生化特

2、性和功能，及其在小儿 CPB 过程中的特殊性进行综述。 1 NO 的生物学特性NO 是以左旋精氨酸（L-Arg）为底物和氧分子在一氧化氮合成酶（NOS）及其辅助因子的作用下合成产生的。NO 分为结构型(cNOS)及诱导型（iNOS）。cNOS 主要存在于肺内血管内皮细胞，神经元，血小板。血液在血管内流动时对内皮细胞的剪切力是产生 cNOS 的一个最重要的刺激方式。iNOS 主要存在于肺组织内的血管平滑肌。后者能产生 NO 引起血管扩张。免疫组化表明，一氧化氮合成酶(NOS)信使核糖核酸（mRNA）广泛分布于心血管系统中，它在相当短的时间内即可被 Ca2+激活，并产生 NO。2 NO 与肺血管阻

3、力 体外循环转流中缺氧性肺血管反应是依赖性的，慢性低氧时肺血管收缩反应增强，血管张力增加，对肺血管重建有直接作用，而 NO 可通过舒张肺血管，降低肺血管张力，缓解肺血管结构重建，调节内皮功能，参与全身神经体液调节和免疫，明显缓解术后肺动脉高压。3 NO 与血液生成体外循环导致血小板数量和功能降低，引起血液动力学不稳定和术后出血。同时，血小板的聚集，中性粒细胞的粘附、激活也是缺血再灌注损伤的重要机制。应用适当剂量的 NO 后，可减轻血小板在体外循环中的激活，抑制血小板聚集和中性粒细胞、淋巴细胞等多种血液成分粘附于血管内皮细胞3,而血小板本身特异的 L-Arg 转运系统以提供足够的 L-Arg 供

4、内源性 NO 合成，对血小板聚集起负反馈调节作用4。4 NO 与炎症反应体外循环期间，在炎性介导的舒血管物质中，NO 是最有力的舒血管因子，而其本身也是一种炎性介质，在改善微循环的同时会对机体造成一定的损伤。如何在体外循环中发挥 NO 作用，同时减少其不良反应是值得进一步探讨的。体外循环升温阶段炎性反应加剧，炎症因子浓度增高5，一些血管活性因子如缓激肽、细胞因子、肿瘤坏死因子等都能刺激内皮细胞释放 NO，可减轻体外循环所致的全身炎症反应和改善机体保护性功能（如组织修复，免疫监视）的影响，从而提供良好的器官保护。5 NO 与温度研究表明，体外循环中随着温度变化，NO 对体循环阻力有调节作用，低温

5、和缺氧使内皮细胞功能受抑，NO 分泌较少。王伟6等分别于手术前，体外循环降温结束，升温开始和停体外循环时测定 NO 代谢产物及 NO 合成酶的浓度，结论显示特别在升温阶段 NO 升高明显，而浅低温转流可使 NO 和体外循环阻力维持在一个较低的水平。Duke7等测定了 61 例先天性心脏病体外循环手术患儿的血样，在深低温停息循环（DHCA）或深低温低流量（DHLF）灌注过程中，血温低于 20，NOS 的活性受抑制，而停循环或低流量灌注本身是一个缺血少氧的过程，内皮细胞受到一定程度的损伤，NO 合成亦同样减少。升温期各类炎症因子合成明显增多，刺激了合成酶，导致 NO 生成增加。6 NO 与脑保护N

6、O 有扩张脑血管，降低脑血管阻力，防止脑血栓形成，增加脑血流量（CBF）的功能8。乳猪 DHCA 实验显示，加入 L-Arg 再循环后 CBF 可恢复至转流前的 62。脑氧代谢率（CMRO2）、脑氧传递率（CDO2）、高能磷酸盐、氧化态细胞色素 aa3(Cytaa3)较快恢复，而加入 NOS 抑制剂如 L-硝基精氨酸甲酯（L-NAME）后 CBF 只能达到转流前的 25。另据实验证实，加入 L-Arg 300400mg/kg 可以扭转 NOS 抑制状态，刺激内皮细胞一氧化氮合成酶（eNOS）表达9。脑细胞缺血后期，在诱导型 NOS（iNOS）作用下，NO 迟发增加与氧自由基相互反应，生成具有毒

7、性的过氧亚硝酸等物质，破坏 DNA 双链，抑制细胞呼吸，加重脑缺血损害，因此在脑缺血早期如深低温体外循环中加入L-Arg,可补充 NO 合成不足，在脑缺血后期（48h）重复小剂量给予 L-NAME 可获得最佳的神经保护效果8。7 NO 在 CPB 中的应用7.1 治疗肺动脉高压 随着 NO 在心血管系统中基础研究的不断深入，NO 在临床中的应用不断扩大，并出现了较好的应用前景，特别是 NO 吸入治疗肺动脉高压有良好的治疗效果。Ramirez10等的研究表明：先天性心脏病心脏手术后肺动脉高压 NO 吸入治疗有效提高了血氧含量，而肺体循环不受影响。而且吸入低浓度 NO 是安全无毒的。刘洋11等报道

8、吸入 NO 可快速有效降低术中、术后PVR,MPA。Pearl12等研究表明：吸入 NO 促使血浆 ET-1 水平增高，随后在NO 停止后逐渐回落。增高的 ET-1 水平可能导致了 NO 吸入停止后出现了反弹的肺动脉高压。7.2 治疗心肌缺血再灌注损伤 张位星等的动物实验显示：体肺动脉停止供血 2h，再灌注 2h 可形成严重的肺缺血再灌注损伤，再灌注早期短时吸入低浓度 NO 可通过增加cGMP, 抑制 sLCAM-1 及 XOD 活性，减少氧自由基的产生而明显减轻肺缺血再灌注损伤。陈国涵等研究表明：缺血预调增加体外循环心脏停跳前 NO 释放，保持再灌注期间适当的 NO 水平，可防止缺血再灌注内

9、皮损伤，增强心脏功能恢复，过量 NO 释放-Ca2+-氧自由基在缺血再灌注损伤中有协同作用。7.3 NO 用于 CPB 中的血液保护 体外循环下心脏手术由于机械刺激和炎症介质的释放，使中性粒细胞大量激活，表现为表面 CD11b 表达增加，中性粒细胞在组织中的浸润增加是引起CPB 术后并发症的主要原因之一，程卫平15等研究表明：CPB 下心脏瓣膜置换术患者术中持续吸入 NO40ppm 可抑制中性粒细胞表面 CD11b 表达的上调，改善术后的肺功能。程卫平16等研究表明：CPB 中持续应用 40ppm 的 NO 可明显抑制术中 PMN 的呼吸爆发功能，减少 PMN 在外周组织的集聚，增加循环血中P

10、MN 计数，减少术后出血。吸入 NO 治疗肺动脉高压的临床实验有一些个案报道。主要对象为新生儿伴先天性心脏病体外循环中使用 NO 要慎重；目前，国际上小儿心脏手术主要采用吸入治疗，NO 浓度(2040ppm),并使高铁血红蛋白水平保持在 12。高浓度的 NO 可导致肺、脑血管以及细胞染色体的损伤，NO 经超氧【superoxide(O2)】后形成过氧化氮，对细胞具有毒性作用，而且 NO 的代谢产物如亚硝酸也具有一定的病理效应。过量的 NO 不仅不能阻止平滑肌细胞的增殖，反而起相反的作用。虽然 NO 在 CPB 中得到了初步应用，并取得了较好的效果，但仍需要大量的基础和临床研究，以进一步明确其作

11、用机制，适用浓度，规范的使用方法等。随着NO 相关研究的不断深入，NO 在 CPB 中必将发挥更重要的作用。【参考文献】1 Rubolo G, Greco E, Speziale G, et al. Nitric oxide formation during cardiopulmonary bypass.Ann Thorac Surg,1994,57:10551057.2 MCMullan DM,Bekker JM, Parry AJ, et al. Alterations in endogenous nitric oxide production after cardiopulmonary

12、bypass in lambs with normal and increased pulmonary blood flow.Circulation,2000，7:102.3 Stagliano NE,Dietrich MD,Prado R,et al.The role of nitric oxide in the pathophysiology of thromboembolic stroke in the rat.Brain Res，1997(759):3234.4 Provost P,Lam JY,Lacoste L,et al.Endothelium-derived nitric ox

13、ide attenuates neutrophil adhesion to endothelium under arterial flow condition.Arterioseler Thromb,1994,14:331335.5 Mojcik CF,Levy JH. Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary bypass.Ann Thorac Surg，2001，71(2):745754.6 王伟，朱德明，陈虹. 儿童体外循环中内生性一氧化氮浓度的变化.上海第二医科大学学报，2000，20(

14、5)：428.7 Ohata T,Sawa Y,Kadoba K,et al.Role of nitric oxide in a temperature dependent regulation of systemic vascular resistance in cardiopulmonary bypass.Eur J Cardiothorac Surg，2000，18(3):342347.8 Sato H,Zhao ZQ,McGee DS, et al.Supplemental L-Arginine during cardioplegic arrest and reperfusion av

15、oids regional postischemimic injury.J Thorac Cardiovasc Surg,1995,110:302314.9 Duke T,South M,Stewart A,et al.Altered Activation of the L-Arginine nitric oxide pathway during and after cardiopulmonary bypass.Perfusion,1997,12(6):405410.10 Ramirez L,Calderon CJ, Zarco E, et al. Changes in oxygenation

16、 indexes with the use of nitric oxide in the postoperative period of congenital heart disease surgery in patients with severe pulmonary hypertension.Arch Cardiol Mex,2001,71(2):121126.11 刘洋，徐明. 一氧化氮吸入治疗肺动脉高压. 心脏杂志，2004，16（6）：575577.12 Pearl JM,Neison DP,Raake JL,et al. inhaled nitric oxide increases endothelinl levels:a potential cause of rebound pulmonary hypertension.Crit Care Med,2002,30(1):8993.13 张位星，