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1、子宫异常出血的临床病理,一、概 述,子宫异常出血是妇产科临床常见的症状,病因较为复杂。虽然其中绝大多数是功能性的,尤其是在生育年龄的妇女；但确有少数为器质性的病变（表1）。临床为了解出血的原因和治疗的需要,常通过刮取子宫内膜组织来进行组织学观察,以协助诊治。,表1 子宫异常出血的常见病因, 年龄（岁） 临床判断 病理诊断 20-40 不孕 黄体不足 助孕药物反应 35-40 功能性出血 排卵异常 早孕流产 滋养细胞疾病 产后残留 黏膜下肌瘤 内膜息肉 炎症（肉芽肿） 增生（上皮内肿瘤） 50+ 激素替代 雌激素过量 绝经后出血 内膜息肉 萎 缩 增生（上皮内肿瘤） 恶性肿瘤,由于子宫内膜是机体
2、激素敏感的靶器官，其正常的组织形态在妇女的一生中，甚至在生育年龄妇女的每个月中，都是随着机体的激素状态而变化和动态的；尤其是机体受到外源性内分泌药物或内源性因素干扰的子宫内膜,组织形态学的变化在早期有时很微妙,不易察觉；,而且经过刮宫所获取的组织通常混有较多的血块和人为的改变,常常使病理医师,有时甚至是高年的病理医师,在诊断时感到困惑。病理医师对于每份刮宫物的诊断都需要不但熟知正常内膜的生理变化,还要了解患者的内分泌 状态以及临床医师的送检目的。,临床医师也需要具有一定病理常识,根据自己的临床判断掌握好刮宫的时机,并提供详细的临床病史和末次、甚至前次月经情况以及是否有经过内分泌药物治疗等病史。
3、这种临床-病理之间的密切结合、理解和默契是提供正确诊断和治疗的基本前提。,二、正常子宫内膜,青春期前儿童的子宫内膜很薄,组织学上是由致密的间质和小腺体构成。随着青春期的到来,卵巢发育成熟,雌激素的水平也逐渐增高,子宫内膜增厚。当排卵发生时即形成一个由经期、增殖期和分泌期所构成的、有规律的子宫内膜周期性变化的形态。,排卵前,受机体雌激素的影响,内膜为增殖期；排卵后,已受雌激素准备过的内膜受机体孕激素的影响,转化为分泌期；当体内雌、孕激素达到一定水平,在神经内分泌的调解下,激素水平骤然下降,内膜崩解,进入经期。这种周期性的变化限于生育年龄妇女子宫内膜的功能层,基底层内膜由于缺乏激素受体而不发生变化
4、。,(一)子宫内膜的周期性变化 (育龄期),习惯上,从月经第1天起计算月经周期：第1-3天为经期,第4-14天为增殖期,第15-28天为分泌期。28天为1个周期。排卵一般发生在周期第 14天,但也可有不同程度推后,因此增殖期的长短正常就可有差异；分泌期则较恒定,正常维持14天(+1天),太短或过长都不正常。,经期：第1天以内膜浅层的腺体和间质崩解和灶性出血为特征,第2 天功能层广泛出血并脱落,但基底层保留完整；经期的第3-4天又称再生期或休整期,功能层已大部分脱落,裸露的表面逐渐由上皮复盖,可以见到腺体和间质开始再生。,增殖期：一般持续 2 周,正常可在10-2Od范围内。早增殖期(第4-7
5、天/28天)内膜较薄,通常1-2mm。腺体呈小直管状,腺上皮和表面上皮为矮柱状,间质为疏松的小梭形细胞；中期(第8-11 天/28天) 腺体伸长并开始弯曲,腺上皮呈柱状,拥挤成假复层,并有核分裂,间质水肿；晚期 (第12-14天/28天) 腺体的弯曲和腺上皮的拥挤更加明显,细胞核增大, 可见核仁和较多核分裂,同时间质细胞增大,核分裂增多,而水肿相对中期不明显。,分泌期：排卵后的子宫内膜在雌、孕激素的共同影响下,腺体和间质继续发育成熟, 为孕卵着床做准备。由于腺上皮比间质细胞更敏感,组织学的变化第1周以腺上皮为主,第2周则间质的改变较明显。排卵后的 24-36h内,形态学上无反应。早期(排卵后2
6、-4d)腺上皮出现一致(50%) 的核下空泡是排卵的标志,腺上皮仍可见核分裂。,中期(排卵后第5-9天) 腺体进一步弯曲,腺腔内有大量分泌物充填；核下空泡移至核上,细胞核回到基底部；间质高度水肿。晚期(排卵后第10-14天)内膜继续增厚,可达5-1Omm。腺体弯曲呈锯齿状,腔内分泌物减少,分泌开始衰竭；螺旋动脉发育,其周围的间质出现早期蜕膜样变。至经前2-3d,间质的蜕膜样变融合成片,伴有颗粒性淋巴细胞浸润,螺旋动脉进一步发育成熟。,(二)子宫内膜的生理性变化,更年期：在增殖期,可有少数腺体轻度扩张；在分泌期,可有少数腺体发育较差,主要表现在腺体的弯曲程度和腺上皮的分泌状态不佳。,绝经后：由于
7、雌激素水平急剧下降,子宫内膜功能层和基底层的分化消失,均由薄层的小腺体和致密间质细胞取代,这种形态被称作单纯萎缩。有的个体在停止排卵后的1-2年内,雌激素水平呈逐渐降低,此时的内膜则表现为不规则增生的图像,并可有核分裂；这种图像若出现在停经3年以后,则应考虑有内源性或外源性雌激素作用的可能性。长期绝经 后,由于萎缩的腺管颈部容易发生阻塞,常可见腺体囊性扩张；部分有小息肉形成,尤其是在使用激素替代疗法者中很常见,可引起绝经后出血。,近期妊娠或产后 : 此期的子宫内膜广泛蜕膜样变并含有胎盘绒毛、胎盘床和伴随Arias-Stella反应的、分泌旺盛的子宫内膜腺体。(流)产后残留物(包括胎盘绒毛、蜕膜
8、结节或胚 胎组织等)常可导致子宫异常出血。,三、功能性子宫内膜异常,泛指继发于卵巢功能异常的子宫内膜形态学改变。由于卵巢滤泡的生长和维持依赖于机体下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能,当其紊乱时可引起内分泌失衡,卵巢滤泡的成熟在不同阶段的障碍(停止或持续),导致机体雌、孕激素水平绝对或相对减少或增多,子宫内膜的形态也随之发生相应的改变。,临床上可引起子宫出血的常见病因有:子宫内膜息肉、腺肌瘤、肌瘤、宫内避孕器、流产、异位妊娠、增生/恶性肿瘤、妊娠性滋养细胞疾病、恶性血液系统疾病、严重肝肾疾病等。而“功能性出血”则是指非器质性的且无名确病因的,由激素功能的作用引起的子宫出血,其中以生育年龄妇女的无排卵
9、月经、黄体不足或延长最为多见,老年妇女则以子宫内膜 萎缩、崩解最为常见。正常妇女可有偶然的排卵不正常,并不足以导致子宫内膜的形态学改变。,(一)无排卵月经,无排卵的周期是指卵巢有1或多个滤泡发育但并无黄体形成,子宫内膜受滤泡合成的雌激素的作用而增生,但缺乏黄体合成的孕激素作用, 不能进一步分化形成分泌期。,卵巢滤泡可以持续发育而不断的合成雌激素从而维持子宫内膜的增生状态,也可退缩闭锁中止雌激素的形成 ; 当体内雌激素水平下降到不能维持子宫内膜时则出现无排卵月经。出血的状况与雌激素刺激的水平相关,相对微弱的刺激导致延长、断续的出血,持续高水平的刺激多引起闭经后大出血。二者均属雌激素突破性出血。,
10、由于刮宫时的出血量和时期不同,送检组织的量多少不一,组织增生的程度也与所受刺激的时间长短有关。持续长达数月数年的可发展为化生-增生-癌,若雌激素在这一过程中受限,内膜可呈碎片状,腺体结构紊乱,需认真观察这些腺体的特征,避免造成低诊断或过诊断。,无排卵月经的内膜形态上类似于增殖期内膜的碎片,含有不完整的腺体和间质；由于背景塌陷,间质细胞可形成紧密、深染、裸核的细胞巢；由于腺体结构萎陷,腺体呈杂乱的碎片状,周围常无间质包绕,上皮胞浆内常含有核碎片。这种在增殖期背景上的腺体和间质崩解提示无排卵月经。,较长雌激素作用的内膜碎片状崩解不突出,若伴有灶性腺体扩张、不规则或分支、出芽则分类为不规则增殖期子宫
11、内膜。无排卵月经还常伴有上皮乳头状合体细胞变(化生)、嗜酸性变、鳞化和间质含纤维素性血栓的薄壁小静脉 , 但螺旋动脉的发育和间质蜕膜样变不明显。,(二)萎缩和增殖低下,见于正常青春期前和绝经后妇女,是月经初潮和绝经后出血的主要原因。在病理情况下,多见卵巢滤泡不发育或放疗后卵巢衰竭。病变的子宫内膜很薄,活检时组织很少,甚至很难取得。镜下有时仅有少许表面上皮,有时有小片致密的梭形细胞间质和个别小管状腺体,腺上皮立方或矮柱状,胞浆少,核深染。若雌激素低于正常范围但尚能有微弱诱导时,腺上皮可略呈复层,偶见核分裂。,(三)不规则增殖期,由于受持续的或过度的雌激素刺激,子宫内膜的生长超出正常增殖期, 但并
12、没达到增生的标准时,即视为不规则增殖期。形态上主要表现为腺体的轮廓和分布不规则,有灶性腺体密集；腺上皮复层、拥挤,细胞核增大、深染；间质致密,有灶性水肿。病变持续可发展为子宫内膜增生。,(四)增 生,子宫内膜增生是指发生在子宫内膜的一组增生性病变,临床常表现为子宫不规则出血。形态学上以腺体结构和腺上皮细胞的异常改变为主要特征,少数可以缓慢发展为癌。一般认为,长期的雌激素刺激和内膜组织中激素受体的异常可能是主要的发病因素。,以往将子宫内膜增生分类为囊性增生、腺瘤样增生及不典型增生。 1986年Norris等结合组织学诊断标准的可重复性及其与临床预后的关系,提出了以增生性病变中有无腺上皮细胞异型性
13、作为病变的分类基础。即具有细胞异型性的子宫内膜增生为不典型增生；单纯增生和复合增生则均无细胞异型性,但二者的腺体结构形态改变不同,前者还同时伴有间质成分的增生。,1.单纯增生：单纯增生是由于无孕酮拮抗的雌激素长期刺激所致的子宫内膜生理性反应。雌激素水平的增高可以是内源性的(如反复的无排卵月经、雌激素相关的卵巢肿瘤、多囊卵巢综合征 ),也可以是外源性的(无孕酮拮抗的雌激素治疗)。其中无排卵月经是最常见的原因 , 故此型增生多发生在月经初潮和绝经期前的妇女中；如发生排卵或应用孕激素治疗,病变可以退缩。单纯增生一般不会发展为癌。,病变的子宫稍增大,内膜明显增厚,有时呈弥漫息肉状。刮宫物量较大,可混有
14、红色光滑的息肉状组织。镜下病变呈弥漫性,累及内膜的功能层与基底层。由于间质与腺体同时增生而不表现出腺体拥挤。腺体大小不一,轮廓较平滑。腺上皮细胞的形态与正常的晚增殖期相似,不具有异型性。,2.复合增生：复合增生的病因与单纯增生大致相似,但由于病变呈局灶性,可能还与组织中激素受体的分布有关。少数复合增生可以发展为不典型增生,从而影响预后。1993年有报道的21例40岁以下妇女的子宫内膜增生中,4例为复合增生,均在短期药物治疗后,病变退缩并先后受孕,足月分娩。其中3例产后2-3年病变复发仍为复合增生。随诊9-38 年尚未见癌变。,病变的子宫内膜可以增厚或很薄,也可以呈息肉状。与单纯增生不同的是,病
15、变为腺体成分的局灶性增生而不累及间质。刮宫物量可多可少, 常混有正常、萎缩或其他类型增生的子宫内膜。病变区腺体拥挤,可以“背靠背”,间质明显减少。腺体的轮廓不规则,或弯曲呈锯齿状,或形成腺腔内乳头。但无腺上皮细胞的异型性。,3.不典型增生：不典型增生的发生与复合增生相似,但部分病例可以缓慢发展为癌。在重度不典型增生中,其癌变率可达30%-50%。因此,严格来讲,此型增生应归属于子宫内膜的上皮内肿瘤(endometrial intraepithelial neoplasia,EIN)。,此型增生限于子宫内膜腺体,腺上皮细胞的异型性是诊断的关键。病变呈局灶性或多灶性分布,其间亦可见正常、萎缩或其它
16、类型增生的腺体。病变区腺体增多,间质减少。增生的腺体不但轮廓不规则,同时具有腺上皮细胞的异型性,即细胞排列的极向紊乱或消失,细胞核增大变圆、不规则,核仁明显,胞浆丰富嗜酸性。按病变的程度,不典型增生可分为 轻、中、重3度。轻度：腺体轮廓稍不规则,腺上皮细胞异型性轻微。重度：腺体轮廓明显不规则,分支状,有腺腔内出芽和乳头状结构,腺上皮细胞异型性明显。中度：病变程度介于二者之间。,由于子宫内膜增生对雌激素有依赖性,生育年龄妇女的子宫内膜增生经刮宫及孕激素类药物治疗后,多数病变可退缩,少数病变持续,极少数可缓慢发展为分化较好的癌。,(五)黄体不足,是指卵巢排卵后孕激素相对或绝对不充分时,子宫内膜发生的相应变化。这种变化可偶然
