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1、药物基因组学与个体化用药及新药创制 周宏灏 中国工程院院士 中南大学临床药理(遗传药理)研究所 新药创制前沿理论全国研究生暑期学校, 2010-7-16, 长沙 人类基因组计划 1990年正式启动人类基因组测序计划 , 2003年完成。 识别人类基因组的所有大约 3万个 DNA 测定组成人类基因组 DNA的约 30亿对核苷酸的序列 各种“组学”( omics)应运而生 蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学 (Allergenomics) 文献组学 (Bibliomics) 生物组学 (Biomics) 心血管基因组学 (Cardiogenomics) 细胞组学 (Cellomics
2、) 化学基因组学 (Chemogenomics) 化学蛋白质组学 (Chemogenomics) 染色质组学 (Chromonomics) 染色体学 (Chromosomics) 组合多肽组学 (Combinatorial Peptidomics) 计算 RNA组学 (Computational RNomics) 低温生物组学 (Cryobionomics ) 结晶组学 (Fragonomics) 细胞色素组学 (Cytomics) 降解组学 (Degradomics) 生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics) 脂类组学 (Eicosanomics) 胚胎基因组学(Embryog
3、enomics) 环境组学 (Epitomics) 表观基因组学 (Epigenomics) 表达组学 (Expressomics) 通量组学 (Fluxomics) 碎片组学 (Fragonomics) 等等 http:/ 药物基因组学和遗传药理学 药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究 DNA如何影响药物反应 遗传药理学( Pharmacogenetics, PGt) : 研究 DNA变异如何引起药物反应差异 属于药物基因组学的范畴 = 药理学 + 基因组学 , 目标 : 药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量
4、 传统用药的新变革 药物治疗的有效性和毒性个体差异 相同剂量、不同体内药物浓度和总量 恶性肿瘤老年滞呆粪尿失禁丙型肝炎骨质疏松症偏头痛(慢性) 风湿性关节炎偏头痛(急性) 糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2) 无效 安全有效 毒性 有效率 :25%-80% 药物 ADR严重 全球死亡主要原因第 46 位 我国因药物不良反应住院人数: 250万 /年 ; 因药物不良反应死亡人数: 20万 /年 80- 60- 40- 20- 0- 年龄 老年人 儿童 新生儿 性别 身高 /体重 并发症 病程 药物个体差异的影响因素 脏器功能 肝 , 肾 , 心 环境因素 饮食 / 吸烟
5、/ 合并用药 药物反应个体差异 基因多态性 药物代谢遗传因素的决定性 基因 环境 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% H G F E D C B A D: 双香豆素 C: 阿司匹林 B: 安替比林 A: 保泰松 H: 二苯妥因 F: 水杨酸钠 E:异戊巴比妥 亲脂性药物 生物转化 亲水性代谢产物 药物重吸收 药物重吸收 肝脏 药物代谢 G: 锂盐 排泄 10q24.2Chromosome 10CYP2C9 gene 9 Exon 55kb 490 AA 10q24.2 C G T A SNP CYP2C9*1 Normal enzymatic
6、 activity G A G G A C C G T G T T C A A Glu Asp Arg Val Gln 5 3 CYP2C9*2 No enzymatic activity T430CT (Arg144Cys) Cys单核苷酸多态性 ( SNP) 导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素 GT突变 野生型 突变型 服用 40 mg 奥美拉唑后 Mean95%可信区间奥美拉唑(mg/L) CYP2C19*2/*2 CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1 CYP2C19 基因型 /表型 基因剂量效应 AUC: 1.1 0.6 0.6 0.3 m
7、g.h/L 5.3 2.2 CYP2D6 基因型 /表型 传统用药 个体化用药 100mg 500mg 100mg 10mg 超强代谢者 强代谢者 中等代谢者 弱代谢者 根据 CYP2D6基因型选择去甲替林剂量 功能性: CYP2D6*1 功能降低: CYP2D6*2,*9, *10,*17 无功能: CYP2D6*3,*4,*6 基因缺失: CYP2D6*5 Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制 药代动力学 药效动力学 药物疗效和毒性的个体差异 基因组 基因变异 (单核苷酸多态性 ) 药物
8、靶点 药物转运体 药物代谢酶 举例 : 6-巯基嘌呤代谢 和 巯基嘌呤甲基转移酶 6-巯基嘌呤 (6-MP) 硫唑嘌呤 非酶代谢 硫尿酸 巯基嘌呤 次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶 硫基次黄嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP) Yimercaptopurine nucleotides (6-MMP) Thioguanine nucleotides (6-TGN) TPMT 内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH 与 DNA/RNA整合 骨髓毒性 肝毒性 黄嘌呤氧化酶 XO TPMT TPMT基因多态性及 6-MP毒性 s放射性肿瘤累计发生率放射治 疗 后 时间 (年 ) McLeod et al., 200
9、0 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 突变纯合子 突变杂合子 野生纯合子 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Amer J Hum Gen 63(1), 11-16, 1998 5000 4000 3000 2000 1000 0 突变纯合子 突变杂合子 野生纯合子 TGN (pmol/8106RBC) 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 TPMT 活性% 根据 TPMT基因型调整 6-MP剂量 0 10 20 30 0 500 5000 毒性风险高 毒性风险低 Cellular TGN常规剂量 0 10 20 30 0 2 4 6 8 10 *2, *3A,
10、 *3C *1 TPMT Activity Conventional dose 0 10 20 30 0 500 5000 Cellular TGN6-10% 65% 基于 TPMT基因型的剂量 基因检测 急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类 基因检测可确定小儿白血病的亚型,从而有助于及时和正确的诊断 小儿白血病治愈率由 1960s的4%提高到现在的 80% 基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响 New England Journal of Medicine, 2006, 200l; 个体化给药使 ALL治愈率显著提高 基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因,帮助医
11、生选择合适的药物种类和剂量。 01020304050607080901962 2007治愈率(%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1960年代 当今 4% 80% 伊立替康(转移性结肠直肠癌)代谢 伊立替康 (前药 -无活性 ) 酯酶 SN-38 (活性 ) UGT1A1 (肝脏内 ) SN-38G 胆汁 (TA)6TAA 1 2 3 4 5 (TA)7TAA 1 2 3 4 5 UGT1A1 活性SN-38 浓度6/6 野生型 7/7 突变型 UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康 35.7 16.3 8.6 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
12、 50 6/6 6/7 7/7 P=0.007 UGT1A1 genotype % grade4/5 neutropenia N=524 41.9 33.8 14.3 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 6/6 6/7 7/7 UGT1A1 genotype Objective response(%) P=0.045 From McLeod et al, 2004 UGT1A*28相关的伊立替康疗效 (4 5级嗜中性白血球低下 ) 结肠癌 (n= 59) 毒性 : 10% *28/*28 毒性: 50% 减少剂量或换药 wt/*28 毒性: 12.5% 减少剂量或换药 wt
13、/wt 毒性: 0% 常规剂量 Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004 EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗 N U C L E U S Raf MEKK ERK sek MAPK jnk/sapk C-myc C-jun PI3K Akt intermediates Apoptosis Rho-B Ki-67 Extracellular Intracellular Ras EGFR TKI (吉非替尼,厄洛替尼) mAb (Cetuximab,西妥昔单抗,爱必妥 ) 凋亡 增殖 增殖 K-ras 带有 K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔
14、单抗的疗效降低 K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗 -EGFR 治疗 12, 13外显子 (96%) and 61 12外显子 35GA(甘 天门冬)为主 G CTGATGCCG Cetuximab (西妥昔 单 抗 ) 无效应 EGFR TK G 细胞膜 突变 K-ras K-ras的功能突变不受上游信号控制 K-ras发生率及药物疗效 Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137 转移性结肠直肠癌 273例 检测 K-ras基因: 12, 13密码子 7个常见突变 野生型: 54.5% 突变型: 45.5% ( Gly12Asp最多: 38.5%) 西妥昔单抗( Cetuximab)治疗有效者的野生型为 85.7% 有效者中也有突变型;无效者中也有野生型 个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效 Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16May K-ras基因型 检测