《药理学-李庆平-5镇痛药理学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学-李庆平-5镇痛药理学（78页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药理学,Pharmacology,人卫第二版，杨世杰主编,基础医学院药理学系 范益 五台校区先知楼1102室 Email: Y,第十五章 镇痛药,【目的要求】 一、掌握吗啡的药理作用（中枢神经系统：镇痛、镇静、抑制呼吸、镇咳、缩瞳等；兴奋内脏平滑肌；抑制血管平滑肌而扩血管降血压）、作用机制、临床应用（镇痛、缓解心源性哮喘、止泻）、主要不良反应（耐受性、成瘾、戒断症状）；哌替啶的作用特点（与吗啡相似而较弱）、应用（吗啡代用品、冬眠合剂）与不良反应。 二、熟悉吗啡中毒的症状与解救；喷他佐辛、美沙酮、纳洛酮的作用特点与应用；可待因作用特点与应用。 三、了解芬太尼、曲马朵、布桂嗪、延胡索乙素的作用特点
2、与应用；癌痛的镇痛治疗。,疼痛,第十五章 镇痛药,疼痛,由造成或有可能造成组织损伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉，常伴有痛苦的心理、情绪的感受。 - WHO 1979,镇痛药,概 述,躯体痛（Somatic pain)：快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 内脏痛（Visceral pain)：对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛 (Neuropathic pain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。,概 述,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类：P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤
3、 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨 酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。,缓解疼痛的药物分类,广义镇痛药： 镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药” 解热镇痛抗炎药 局麻药 部分抗抑郁药 对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）,在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地 缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。 按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。,缓解疼痛的药物分类,主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，称麻醉性镇
4、痛药。 作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药，属第十八章内容。,缓解疼痛的药物分类,镇痛药分类,镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用强，用于剧痛。 阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮 部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 其他镇痛药：强痛定、曲马朵,镇痛药发展简史,公元前 古巴比伦人已知其精神作用 4000年前 古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药） 后来由阿拉伯商人带入东方 1803年 首次分离出mophine 1939年 人工合成哌
5、替定 1943年 合成烯丙吗啡,阿 片 受 体,1973年，提出存在阿片受体； 1975年，从脑内分离出内源性配基； 1980年，人工合成许多阿片肽物质； 1993年，受体分子克隆成功； 1994年，克隆出孤儿受体ORL-R； 1995年，克隆出内源性配体孤啡肽。,阿片受体在脑内分布广泛而不均匀， 主要分为 、 及 型 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体 孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的阿片样受体，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱,阿 片 受 体,阿片受体的分布： 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及
6、导水管周围灰质 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关； 孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关() 脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动,阿 片 受 体,阿片受体分型,内源性阿片肽,内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类 主要有：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽 在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。 各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和力不同,作用机制,阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。 脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质干扰痛觉冲动传入中枢 疼痛时，外周感觉神
7、经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。,作用机制,阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）释放减少阻断神经冲动的传递产生各种效应 阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。,作用机制,指主要作用于受体的激动药，典型代表吗啡，临床麻醉应用最广泛的芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主要指此类。 特点： 镇痛作用强大， 反复应用易成瘾， 呼吸抑制。 需按麻醉药物管理条例严加管理。,阿片受体激动药,阿片,阿片源于希腊文opium-意为“浆汁”， 指罂粟果实浆汁的干燥物，内含20多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用
8、价值。 成份： 菲类: 吗啡（10%）-镇痛 异喹啉类:罂粟碱-平滑肌解痉,阿片受体激动药,吗啡 （morphine）,阿片生物碱类镇痛药 作用机制：与脑内阿片受体结合,干扰或抑制痛觉的传入和整合等过程。,体内过程,口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。 血浆蛋白结合率低（约35%） 主要在肝脏代谢，代谢产物活性高于吗啡 大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h 可通过胎盘，也可经乳汁分泌,中枢神经系统 平滑肌 心血管系统,药理作用,中枢神经系统,(1) 镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。 对组织损伤、炎性疼
9、痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。 椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对视听觉无影响。 该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。,（2）镇静、致欣快作用,有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症（euphoria） （此作用与病人所处的状态有关）,中枢神经系统,（3）呼吸抑制,降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢
10、的2阿片受体所致 大剂量收缩支气管.,中枢神经系统,（4）镇咳作用,镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾； 与激动延脑孤束核阿片受体有关。,中枢神经系统,（5）其他中枢作用,缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体， 使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。 针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一。,中枢神经系统,（5）其他中枢作用,催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。 抑制下丘脑释GnRH、CRF，降低血浆ACTH、LH、FSH等的浓度 促进垂体后叶释放抗利尿激素。 抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。,中枢神经系统,平滑肌,止泻致便秘 明显提高胃肠道平滑肌张力，
11、抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高； 消化液分泌减少； 中枢抑制，便意迟钝。 使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗) 提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。 增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。 对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。,心血管系统,扩张阻力血管及容量血管 机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低， 常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。 大剂量可致心率减慢、体位性低血压。 Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目 K+激活） 抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压
12、增高。,临床应用,1. 镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等； 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 镇痛作用 镇静作用 扩张血管作用 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） 椎管内镇痛。,临床应用,2 .心源性哮喘,左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。 机制： 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷； 镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷； 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。 * 伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。,临床应用,3 .止泻,用于各型腹泻以减轻症
13、状。 * 常用阿片酊、复方樟脑酊； * 对细菌性痢疾，应合用抗生素。 4. 麻醉前给药、复合麻醉用药。 缓解疼痛和焦虑情绪 大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。,不 良 反 应,1.一般不良反应：是其主要作用的延伸 恶心，呕吐，眩晕； 嗜睡，偶见烦躁不安； 便秘； 排尿困难，尿潴留； 胆绞痛； 呼吸抑制，颅内压升高； 体位性低血压。,不 良 反 应,2.耐受性、成瘾性 连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。 戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。甚至造成社会危害。 停
14、药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。,不 良 反 应,2.耐受性、成瘾性 耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。 戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。可乐定拮抗 脱瘾治疗： 脱毒（替代疗法）美沙酮 康复 回归社会,不 良 反 应,3.急性中毒,用量过大引起。 中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 抢救措施： 纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。 对症治疗：
15、给氧、人工呼吸、补液,禁忌症,新生儿、婴儿； 禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。 禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩 颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张) 肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。,人工合成镇痛药,哌替啶（度冷丁 pethidine, dolantin ） 芬太尼 fentanyl 美沙酮 二氢埃托啡,哌替啶 Pethidine, dolantin,1. 中枢神经系统: 与吗啡相似，作用于CNS 的阿片受体，产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅 24 小时。
16、少数患者有欣快感。 成瘾性较吗啡慢而轻；呼吸抑制作用较弱；易致眩晕、恶心、呕吐；对咳嗽中枢抑制较轻；有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。,哌替啶 Pethidine, dolantin,2. 平滑肌 中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用。较少引起尿潴留。 可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱。 大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效 不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程。 3. 心血管系统 扩张血管，引起体位性低血压； 抑制呼吸，导致 CO2 蓄积，脑血管扩张，颅内压升高。,哌替啶 Pethidine, dolantin,2. 平滑肌 中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动，因持续
