cml进展及病例分享

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1、CML 进展及病例分享,安徽医科大学第一附属医院血液科,曾庆曙 二一三年七月 合肥,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点 疗效评定标准的转变 2013年CML专家共识解读 病例分享,三个月的分子学反应对进展和生存具有重要预测价值,1. 2012 ASH, Abstract 167 ；2. Saglio G，et al. ASH 2012 Abstract 1675；3. Hanfstein B, et al. Leukemia. 2012; 26, 20962102; 4. Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8.

2、,CML IV：6个月时，BCR/ABL 1%，Ph+ 0%， 都可预测5年时97%的总体生存率,6个月时63%的患者：BCR/ABL 1%,6个月时66%的患者：Ph+细胞 0% （CCyR）,Hanfstein B et al. 2011 ESH-iCMLf International Conference; Poster.,Adelaide：根据三个月BCR-ABL值获得稳定的 UMRD4.5,开始伊马替尼治疗后的时间（年）,累积发生率%,P0.001,P0.001,88%,59%,31%,16%,0.1%IS,n=38 0.1-1.0%IS,n=147 1-10%IS,n=144 10

3、%IS,n=82,Branfords,et al.Blood,2012;120:165oral.,Adelaide：根据达到MMR的时间获得稳定 UMRD4.5的结果,60%,16%,开始伊马替尼治疗后的时间（年）,UMRD4.5累积发生率%,0,0,5,2,1,4,6,8,7,3,3个月，n=35 6个月，n=95 12个月，n=81 18个月，n=44,P0.001 P=0.01,GIMEMA：MMR预测CCyR的持续时间,伊马替尼治疗12个月获得MMR的患者比未获得MMR的患者具有显著更持久的细胞遗传反应,在12个月时具有对数降低 3 BCR/ABL转录水平的患者 在12个月时具有对数降

4、低3 BCR/ABL转录水平的患者,获得CCyR后时间（月）,CCyR的持续时间的累积比例,0.95,0.85,0.75,0.65,0.55,CCyR,10,20,30,40,50,IRIS：伊马替尼治疗12个月后获得MMR的 CML患者5年转归非常好,无AP/BC的比例%,12个月时的反应,估计值，60个月,CCyR，且下降3对数 CCyR，且下降3对数 无CCyR,随机分组后的时间（月）,n=136 100% n=94 95% n=138 88%,P0.001,P0.007,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,24,42,54,66,12,6,18,30,

5、36,60,48,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,3个月bcr/abl水平10% 与无进展生存、总生存有关 未来更高的MMR和MR4.5 早期更深层的分子学缓解更有可能获得MR4.5 或UMRD 6个月bcr/abl水平1%、Ph+0% ，5年总生存达97% 12个月达到MMR具有持久稳定的CCyR 二代TKI较一代TKI能够达到更深层次的分子学缓解,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点 疗效评定标准的转变 2013年CML专家共识解读 病例分享,治疗的分子和/或细胞遗传学目标和最佳反应（2

6、009）,开始伊马替尼治疗后的时间（月）,100%,10%,1%,0.1%,0.01%,MCR,CCR,MMR,0,3,6,9,12,15,18,21,最佳分子学/细胞遗传学反应,BCR-ABL水平 (IS),治疗的分子学和/或细胞遗传学目标和最佳反应（2013）,开始伊马替尼治疗后的时间（月）,100%,10%,1%,0.1%,0.01%,MCR,CCR,MMR,0,3,6,9,12,15,18,21,最佳分子学/细胞遗传学反应,BCR-ABL水平 (IS),ELN疗效评价更新：2009-2013,2013 GOLS,*CCA：克隆性染色体异常。,Ph+35% 和/或 BCR-ABL10%,

7、Ph+0 和/或 BCR-ABL1%,达到MMR (BCR-ABL0.1%),CML慢性期TKI一线治疗的总体疗效评价,2013 欧洲白血病专家组推荐,小 结,2009ELN的CML慢性期一线用药仅指伊马替尼，2013年ELN推荐 一线治疗包括伊马替尼和二代TKI尼洛替尼和达沙替尼 与2009ELN相比，2013ELN在各时间点的疗效评价标准更高 2013ELN推荐更强调细胞遗传学和分子学反应之间的相关性，在 两者 冲突时更依赖于分子学反应的检测结果 4.“警告”意味着更加严密监测疗效反应以及考虑更好治疗的可能性,中国目前暂行的伊马替尼疗效标准 (2011年CML专家共识）,伊 马 替 尼 治

8、 疗,治疗失败： 3月：未达到完全血液学反应 6月：未出现细胞遗传学反应 12月：未获得部分细胞遗传学反应 18月：未获得完全细胞遗传学反应 治疗任何时期： 血液学复发 丧失以获得的细胞遗传学反应 出现BCR-ABL激酶突变 出现Ph染色体以外的其他克隆染 色体异常,更换二代TKI，例如尼洛替尼 SCT评估 临床试验,有效： 3月：获得完全血液学反应 6月：至少获得微小细胞遗传学反应 12月：至少获得部分细胞遗传学反应 18月：至少获得完全细胞遗传学反应,评估依从性 评价药物相互作用 考虑突变分析,下一阶段访视,继续伊马替尼 400mg QD治疗,注：CHR：完全血液学反应； mCyR：次要细

9、胞遗传学反应（Ph+ 36-65%）； PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+ 1-35%）； CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+ 0%）； MMR：主要分子学反应（ BCR-ABL IS 0.1% ）,2013中国CML专家共识疗效标准,2013年CML专家共识疗效标准较2011年进一步提高 2013年CML专家共识疗效标准类似于2009年ELN标准 中国CML一线治疗仅限于伊马替尼,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点 疗效评定标准的转变 2013年CML专家共识解读 病例分享,更新背景,CML领域早期转化研究的大量出现 新的二代TKI国内上市达沙替尼 原有2011版指南已不能

10、满足时代需求新的二代,23,CML慢性期患者的诊断及初始治疗,24,成人CML慢性期,Ph染色体阴性 Bcr/abj融合基因阴性,Ph染色体阳性 Bcr/abj融合基因阳性,排除CML诊断,考虑治疗方案： 1.酪氨酸激酶抑制剂 2.干细胞移植 3.临床试验 4.干扰素为主的方案,定期 访视,伊马替尼400mg Qd,症状体征：脾大 情况 血常规 血生化检查 HLA配型 骨髓穿刺及活检 骨髓评价 原始细胞比例 嗜碱粒细胞比例 细胞遗传学分析 分子生物学分析,更换二代TKI的时机：非最佳治疗反应者,治疗反应次佳以及失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行bcr-abl激

11、酶区域突变检测，适时更换二代TKI,25,CML进展期治疗,(一)加速期如何选择TKI治疗： 参照患者既往治疗史、基础疾病 BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，或可考虑行allo-SCT 存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-SCT，有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 （二）急变期如何选择TKI治疗： 参照患者既往治疗史、基础疾病 突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-SCT 有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验 备注：达沙替尼是唯一具有急变期适应证的二代TKI,26,1.血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;

12、32(6):426-432 2.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).,2013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗反应评价,1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013). 2.血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-432,2013年中国CML指南-血液学和细胞遗传学反应的变化,全面采用定量PCR评估治疗反应,29,新指南更强调 疗效不佳时需及时更换二代TKI,30,全面淘汰大剂量伊马替尼的治疗方案,31,新指南强调进展期治疗 根据患者病情选择合适TKI，而非直接选择伊马替尼,32,新指南变更CML治疗反应的监测频率,33,激酶突变分析可辅

13、助指导用药,34,治疗反应欠佳、治疗失败时、丧失已有的治疗反应时,总结,更快更深的分子生物学反应，对CML治疗至关重要 早期发现疗效不佳的患者，早期干预，及早换药，提高患者生存，使CML的治疗向功能性治愈方向迈进 BCR-ABL定量检测结果成为早期转化的金标准 二代TKI的合理选择为CML治疗提供更加丰富的临床手段,35,CML-CP TKI治疗过程中重要的监测及评价点 疗效评定标准的转变 2013年CML专家共识解读 病例分享,病例一,患者，朱XX，男，38岁(确诊时年龄)，安徽芜湖人，现年50岁 2001.7月因“发现左上腹包块并逐渐增大三、四月”就诊芜湖市第二人民医院 2001.7.18

14、 血常规示WBC 176*109/L，Hb 116g/L，PLT 184*109/L 查体：Bus示脾脏 甲乙线13cm，甲丙线20cm，丁戊线+3cm ，质硬，表面光滑,MICM分型,2001.7.19 骨髓细胞学：CML-CP 骨髓原始粒细胞：1% DC片：原始粒细胞 0%，嗜酸性粒细胞 1%，嗜碱性粒细胞 8% 染色体：46,XY,t(9;22)(4),危险度分层（2001）,Sokal评分：0.94，中危组 Hasford评分：791.2，中危组 EUTOS评分：108，高危组,治疗1：羟基脲+干扰素,患者确诊后一直给予羟基脲、干扰素治疗， 2002-2006年复查骨髓均在缓解中，BC

15、R-ABL融合基因曾转阴； 2006.11.30 骨髓细胞学：缓解期骨髓象，原始粒细胞 2.5%，BCR-ABL-210 30.87%； 2007.11.26 骨髓细胞学：缓解期骨髓象，原始粒细胞 0.5%，BCR-ABL-210 191.30%；,治疗2：伊马替尼,2007.12.17 在皖南医学院医生的建议下，服用伊马替尼400mgQd 2008.2.10因出现IV度血液学不良反应而停药住院（WBC 1.2，Hb 92，PLT 4） 2008.4.4 骨髓细胞学：缓解期骨髓象，原始粒细胞 0%，血常规：WBC 3.6，Hb 106，PLT 73，出院后服用400mgQd，因血象低而减量至3

16、00 mgQd服用，后一直300mgQd服用,疗效评价,服用3个月： 2008.4.4 骨髓细胞学：缓解期骨髓象 服用9个月： 2008.9.9 骨髓细胞学：缓解期骨髓象， 染色体:46,XY,(10) 服用15个月：2009.3.13 BCR-ABL-210:(-) 服用22个月： 2009.10.19 BCR-ABL-210:(-),染色体:46,XY,(5) 服用三年半：2011.7.2 BCR-ABL-210:22.10%，,治疗3：尼洛替尼,2011.8.30 BCR-ABL-210:1.65% 染色体:46,XY,t(9;22)(q34;q11)(2)/46, XY,(3) 明确为分子学和遗传学复发，征得患者同意后，于2011.8.30服用尼洛替尼400mgBid治疗，一直