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1、Signal Transduction,细胞信息转导,张晓伟 ,北京大学医学部生物化学与分子生物学系,细胞信息传递(Signal Transduction):细胞接受外界的信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因子、药物等），通过相应的受体，经细胞内信息传递、放大而引起生物学效应的过程。,An animal cells dependence on multiple extracellular signals,细胞信息传递方式,细胞分泌各种化学物质(信息物质） 来调节其他细胞的代谢和功能,1、直接接触的细胞：细胞连接；细胞识别,2、未接触的细胞：化学通讯,化学信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信
2、息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,细胞信息转导体系的基本要素 Elements of Cell Communication,信息分子 signal molecule 受体 receptor 转导体 transducer 效应体 effector,Extracellular signal molecule (ligand),Receptor protein,Intracellular signaling proteins,Metabolic enzyme,Gene regulatory protein
3、,Cytoskeletal protein,Altered metabolism,Altered gene expression,Altered cell shape or movement,(transducer),(effector),一、信息物质,Signal Molecules,细胞外信息物质 细胞内信息物质,（一）细胞外信息物质 (extracellular signal molecule),细胞外信息物质：配体（ligand）或第一信使,由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质,（1）特点：少量、短寿、高效、特异,（2）作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌、神经分泌,神经分泌 内分泌
4、旁分泌 自分泌,1. 神经递质,又称突触分泌信号 (synaptic signal),由神经元突触前膜释放， 作用时间较短。,乙酰胆碱、去甲肾上腺素,2. 内分泌激素 (hormone),又称内分泌信号(endocrine signal),由内分泌细胞分泌 ，通过血液循环到达靶细胞 ，经受体介导发挥作用，大多数作用时间较长。,含氮激素,类固醇激素,氨基酸衍生物 肾上腺素 甲状腺素 小肽类 胰高血糖素 催乳素 蛋白质类 胰岛素 生长激素 糖蛋白类 促甲状腺素 促黄体激素,性激素 皮质醇 醛固酮,3. 局部化学介质,又称旁分泌信号 (paracrine signal,由体内某些普通细胞分泌；不进入
5、血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞； 一般作用时间较短。,生长因子、前列腺素、气体信号等,4. 其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,小分子亲脂性分子 类固醇激素、甲状腺素、维生素D、维甲酸 亲水分子 肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子 亲脂分子中只与膜受体结合者 前列腺素 气体分子 NO、CO、H2S,细胞外信息分子的种类,细胞受第一信使刺激后产生的在细胞内起传递信息作用的化学分子,（二）细胞内信息物质 (intracellular signal mol
6、ecule),在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger),第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录，又称为DNA结合蛋白。,二、受 体,Receptor,细胞膜上或胞内能特异识别外源化学信号并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，或个别糖脂。,受体的特征,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,特定的作用模式,可逆性,细胞表面受体（cell surface receptor） 细胞内受体（int
7、racellular receptor）,受体分类,细胞膜受体 membrane receptor,受体分类,核受体 nuclear receptor,与G蛋白偶联的受体 含内在酶结构的受体 与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体 离子通道受体 (nAChR),胞内受体,（多肽、儿茶酚胺等）,（类固醇激素、甲状腺素、维生素D3）,Cell surface receptors,1、环化受体(配体依赖性离子通道)，配体是神经递质,受体结构,受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gated channel）。 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。 分类： 阳离子通道：乙酰胆碱、G
8、lu、5-羟色胺受体 阴离子通道：Gly、-氨基丁酸受体,离子通道型受体,Ion-channel linked receptors in neurotransmission,2、G蛋白偶联受体 （蛇型受体，serpentine receptors/七个跨膜螺旋受体, 7 transmembrane segment receptors ）,蛇形受体结构, G蛋白激活: GTP与G相结合 G蛋白失活: GTP酶水解GTP,受体与G蛋白偶联,胞外N端：结合配体，可被糖基化,七个跨膜螺旋和三个胞外环与三个胞内环,胞内第三环与G蛋白偶联,胞内C端：保守Cys残基可被棕榈酰化，使C端锚定在质膜上，以稳定C
9、端三级结构,胞内第三环和C端有多个Thr残基，磷酸化后可与抑制蛋白结合，使受体失活,保守Cys残基在稳定受体结构中起重要作用,分布广，对多数激素和神经递质做出应答,3、单个跨膜螺旋受体,酪氨酸蛋白激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK ）：受体胞内区具有激酶活性。如：EGF受体、IGF受体,与胞浆中蛋白激酶偶联的受体 (kinase-linked receptor) ：受体自身没有激酶活性，但与配体结合后 可偶联胞浆中的T激酶。如：生长激素受体、干扰素受体,RTK受体结构,胞外区,疏水跨膜螺旋区,含RTK的胞内区,受体自身磷酸化(autophosphorylati
10、on) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,4、胞内受体（intracellular receptor),位于细胞浆和细胞核中的受体，多为DNA结合蛋白。,(1) 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,(2) 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,高度可变区（N端）：与转录激活有关；抗
11、体结合部位,DNA结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合,铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动,配体结合区（C端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二聚化；激活转录,核受体结构示意图,受体类型,环形受体,蛇形受体,单跨膜螺旋受体,胞内受体,三、转导体（transducer）：G蛋白,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递 至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,美国科学家Gilman和Rodbell因发现G蛋白及其在细胞信息转导中的作用，而共同获得诺贝尔医学及生理学奖(1994) 。,G蛋白(G protein， trimeric GTP-bind
12、ing regulatory protein)： 位于细胞膜上胞浆侧，可与GTP/GDP结合的一种外周蛋白，它是一种转导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的信号，其活性与GTP/GDP密切相关，故而得名。,G蛋白组成：G、G、G,、亚基结合紧密,亚基与的结合松散,差异主要表现在亚基上,GDP,非活化型,GTP,活化型,作用： 分子开关：亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。 亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态。,G蛋白,G蛋白组成,G蛋白活性调节,Gs: 激活腺苷酸环化酶 adenylate cyclase, AC 肾上腺素, 胰高血糖素, 甲
13、状旁腺素 Gi : 抑制腺苷酸环化酶 adenylate cyclase, AC 吗啡 Gq： 激活磷脂酶C 加压素, 促甲状腺素释放激素、促甲状腺素 Go： 激活磷脂酶C 大脑中主要的G蛋白， 调节离子通道,不同 G蛋白 亚基不同, 亚基基本相同,G蛋白的种类,G蛋白偶联受体的信息传递途径,作用机理,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,百日咳毒素：抑制Gi，激活AC,G蛋白的活性调节剂,霍乱毒素：激活Gs，激活AC,G蛋白,G蛋白ADP化,细菌毒素对G蛋白功能的影响,AC活性持续增高 cAMP大量积聚,霍乱毒素,小肠上皮细胞通透性增加，导致严重腹泻，脱水,Gsa ADP-核糖化,Gs蛋白持续
14、激活,霍乱弧菌,Gsa 的GTP酶失活,支气管对组胺、低血糖超敏感，导致阵发性咳嗽,百日咳毒素,百日咳杆菌,Gia ADP-核糖化,Gia 的GDP不能释放,Gi蛋白无活性,四、效应体（effecter）,1、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化,2、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应,调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式 主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化,Ser/Thr蛋白激酶：催化Ser/Thr磷酸化,Tyr蛋白激酶：催化Tyr磷酸化,酪氨酸磷酸酶,Ser/Thr磷酸酶,信息传递途径,Signaling Pathway,一、膜受体介导的信息传递,cAMP- 蛋白激酶途径, Ca2+- 依赖性蛋白激酶
15、途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子 途径,一、cAMP 信息转导途径（肾上腺素、胰高血糖素）,组成,胞外信息分子 G蛋白偶联受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC) cAMP (second messenger) 蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),A激酶通路,AC：腺苷酸环化酶 PKA：蛋白激酶A,A激酶通路,1. cAMP 的合成与分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),cAMP的作用 激活PKA,PKA 无活性,PKA 有活
16、性,PKA的作用,（1）对代谢的调节作用,使效应蛋白Ser/Thr磷酸化，调节物质代 谢和基因表达。,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,例：肾上腺素调节糖原分解,肾上腺素参与糖原分解，升高血糖,肾上腺素受体,肾上腺素 受体复合物,激活s蛋白,激活AC,ATP,cAMP,肾上腺素与 肾上腺素能受体结合,cAMP,磷酸化酶b激酶 (有活性),磷酸化酶b (无活性),磷酸化酶a (有活性),糖原,1-磷酸葡萄糖,ATP,x 分子,40x 分子,10x 分子,100x 分子,1000x 分子,10000x 分子,10000x 分子,PKA (无活性),磷酸化酶b激酶 (无活性),PKA (有活性),血糖,(2) 对基因表达的调
