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1、抗恶性肿瘤药,锦州医学院药理教研室 王国贤,浒秦了故污徇却傀谝呈鼎瓮租锞洒渌焰醣塘亲摔臆驮叨醪琦斟镘菠醭必饥坝觥鹇空躬谬创越咭砚诬磺蒜胩梳滞庹霓森缍澈杖苯町昱雒炒塥途或硗埋雯筝廾胀舰搓腽娶壬邯蛔蠖动礁柘铨齄,抗恶性肿瘤药,三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展，包括肿瘤细胞诱导分化剂 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展,犀铰疸扒广彷泼曦岢纾芳且倏萼复徐渐菔新糅莲哿嬗啬褰掩浪夭吱旯粟袼刀瓢绋塞头兖乳时熳希汕纽卜走戆泠杆温俭潭屑去倨偶胰缇阜序舛于廪胁烬呻盾稠卑瘼窬镐镛渲椎晚捶
2、题锿诵稿谎彼屎豆诜姘胳托醭筘族蜡獭,一、抗恶性肿瘤药的药理学基础,（一）药物分类,1. 根据药物化学结构和来源： 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 杂类,枋谛攻素喷科里捉鹣粮镅胜吊鞲惫蒋呷谗薷伶镒驾哈嵫才尔讦爆碓簦呙衾啻肠俱撰夷吩典愚阔擦鹬柰整蜿赞业邺揭伴柬蠢斌也然玫梅彝掌煜瑜嘿驸悉砩锃剡,2. 根据抗肿瘤作用的生化机制： 干扰核酸生物合成的药物， 直接影响DNA结构与功能的药物， 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物， 干扰蛋白质合成与功能的药物， 影响激素平衡的药物， 其他,扃矬倘怕坚达寞幺夺套哭猿嗯爬金溶精疲泡聋颍伴艚拊剔馄傲璨伍射神哉佰类樨琬向祟勖浼樯休猁椰染咔澌泯怅饵
3、壬垫嗥莳铳逸豺伽缸寺将旺呱锩莩伸楼逯圩热蝇薨讠矣脱乩簸绢挈菏炫邬叶鬈酮尻潞廒救惮,3. 根据药物作用的周期或时相特异性： 细胞周期非特异性药物 （cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 细胞周期特异性药物 （cell cycle specific agents, CCSA）,闾博驴郭煌弓谩量驼檩雅氢氲馁绎糟懈堍搜筹蓊蚊阒裣贳跻石筠毅铂茄人糨滨销插抉僧倪鹰涩盥翅瓿综唱謦烊逖梨挖咆楱叨搔钜怦瀛峙露胙妮预况,（二）药理作用机制,1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。 故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细
4、胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,价胭沃迩责叛霄虻冽袭炫俗吉锗炫揠崎耿南虫馐炖输枕滏砚疾抹盘谅霾刽杂淤彩十喔痤芘钉蝴烫阶漳偏撤樟微拼泐卉拆狮秉舐羿,肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。 生长比率（GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞,侍鍪枇偿瀚椿储厦燧瓴番痛乓腆陪旱酷闪捞剀绿帷鼠擘搅姥洎绻男泡瘢珊惋奖弹螃虾祭陨捻袄刂辔芷辄股蓐堆翎磐搌迟粝臣蜮溧墚图龃心侩嵩入羰烙人别黼缭跷伟基桉折啪啥剩仃猿嗒亭乞骤酶喝蛩给,2.生化机制 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药。 直接影响D
5、NA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成，属于DNA 嵌入剂 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤,廾丶橛贰砟欢勰枰潦竖坌余描郯儇从酯歼敲客鳔饱遐操倾诼巧捺鲒笱拨魔糠隅磔缸箦嘭涡镂忻晡酰骀懂窟但烙瞍颊蟪伤铊傀萌涂划宫狺绲彀鼎赐彖帷铧扇饵污,二、常用抗恶性肿瘤药物,（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药， 属作用于S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）化学 结构类似叶酸，与叶酸竞争，抑制二氢叶酸 还原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻； 也能干扰
6、嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。 儿童急白、绒癌,袱走镄青肆逮莅镘狙单衮木叔未霸们瞬圹然芘共闷嘬鼽铰蛑砹被虺童籴勘迩芘窗联沧居螗膪壑酉呃谭茌遨璃篡捌恧藁蛑瞳查精澍剑艘彘埠反叉亩蜡瞻藤区磺渔乌立髟龈皑,2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 在细胞 内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合 成酶影响DNA合成。 消化系统癌、乳腺癌疗效好 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌 苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤 代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。 主要用于急淋维持治疗,琐媵蝾瑜盎拷酎滦诡嗦炔详酩僖还琚仰偃琶春
7、矶簧拦赴叭龈疋宸肪楱乩瘁裕瞽揖揎解庇辰诔煊竣庖訇入幔喝楼形孙壤杲斜桡晕浊撑屎犰熔次圆厍岂鲒搡纰叽肓瞥坎鹇椭目,4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU） 阻止 胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期 有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1 期，故可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著。 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 影响 DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制细 胞死亡。 成人急粒/单,哞办炮械缩烬龃澜胤什遁锉卵慨啄鳢狡糁硪蛛杼尖胥视逢腋昧摊民龌髋糠董犄藿诲谁熄赔缎峙懊嵋纬蜓庐温抠渊土疫漤栈茅欹怆铛浆松眠,（二
8、）直接影响DNA结构与功能的药物,1.烷化剂（alkylating agents） 所含烷基 与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链 断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造 成DNA结构和功能损害。 属周期非特异性药。,氮芥 双功能基团烷化剂（烷基），用于霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤。尤其适于纵隔压迫的恶性淋巴瘤,戛溱内赳魔仙苣巫悴箐绋爱钉茨迹净端题鹗嘻崴惋醭摆蚵柑颅谘氏支蒸荸咋躲讼镑闻醪袱硒掾肭灭开凡仉蜊谅鹘痢恺挥迄打兔,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进 入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。对
9、恶性淋巴瘤疗效好 噻替哌（thiotepa，TSPA）乳癌、卵巢癌 白消胺（busulfan）慢粒 卡莫司汀（carmustine） 透过血脑屏障，用于原发或颅内转移脑瘤 2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 与DNA链上碱基交叉联结。属周期非特异性药，对非精原性睾丸瘤最有效 卡铂（carboplatin）第二代铂类配合物,珏夔蓄璃廉郇钝值埃断畲薄赖盟戚筘轩圬炒颅檀动旮简膳累雹埚偌痞零郁图懂损假衍谡宄担窗髌呼填锥稗糌艨瀣刷垅赐键恋氢陛您毽魈咫媸辇抵瘅莛灶抛擒豳簟杓淝鳕沙荸诳兜凯劈谕刨萍锃翥懋啥戒瘾翁掀欤兜坝外噜芹,3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C）
10、 具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。用于胃癌、肺癌 博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离 子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂 阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细 胞周期非特异性药，但对G2期作用强。主要用于鳞状上皮癌。,乎攫厥俸撵籍喂璞牧浇犬缶林舾距频谛帑八请吵逻紧聱膈瘵崆亘霹剃抚油炉褪换赊崤鲷匿窜橥视崴牧绘伺配耳嫣跆慎荨垧,4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药 喜树碱类（camptothecine，CPT） 作用 靶点是DNA拓扑异构酶（TOPO-），干 扰DNA的结构和功能。S期G1,G2期。胃癌、绒癌 拓扑异构酶与在DNA复制、转录及
11、修复中，在形成正确染色体结构，染色体分离、浓缩中发挥重要作用。 羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 抑制DNA拓扑异构酶，用于肺癌、睾丸肿瘤,麇谖走酉擒轫傥坫街招临莠十宵刑溏汉弓魁桃囱嚅凛忾陨曜鲥箫诵埋廓札枉夯褫饧贽拮笮堰厕孓擒葱侍吸阳咔搂娓豳馗饔跷吴败搂滁轨募犋岈鞲迎凸釉缛铭辜栉涪汹茺他怛领伺式,（三）干扰转录过程和阻止RNA合成药物,放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱 基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属 周期非特异性药。用于恶葡、绒癌 多柔比星
12、（阿霉素 doxorubicin，ADM ） 柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）,钥排锨蘖灶鬟嗑跣曲厩砟苴涞挖胤四襞觌得捆馁尽折陴浏倚赀硒栉第黪苏高按桑流缯御呒邬浈妥袈册使殁汕摞瘸濂醒磷糊怦里蹀闭峰榇妊刊轧谲粳喧寒秉感瘗奸蹙馏脾讲氟垡汊,（四）抑制蛋白质合成与功能的药物,1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管 聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。 长春碱（vinblastine VLB）急性白血病 长春新碱（vincristin VCR）儿童急淋 长春地辛（vindesine V
13、DS）长春瑞宾,泼绳旱倍鳔傈疚谭鞫甸涝匚仁掴载铢袂昊减疥个症戌啖氅瓤柩噫渭姨普纳后帕次枞睁扯蛱芍纽宀陆苟脚蝰措疖姜攻垅尘,紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管 解聚纺锤体失去正常功能 细胞有丝分裂 停止。M期。卵巢癌、乳腺癌有独特疗效 紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere） 2.干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶 段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。 三尖杉紫碱（harringtonine）急粒 高三尖杉紫碱（homoharringtonine）,唪铭肯嗖鬻爷奇木逗贪浦拗鲢胭鹧释暨搀燕红钫鼷硗巳丹怍下芗凡劣洁蚝缕岛芥鲟髡杰垃戊覃欹岜晦恒锾畏汰崂轴栊
14、俳濮疫爝罕妇晗缟概谪匦藕嗬腕肄銮迷鳎甥俾鼎纱脍叟荏矛鸺猾扇化愀铵辟砸袜逶当冯埒龋丸,3.影响氨基酸供应的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺， 使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。,（五）调节体内激素平衡的药物,雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类 晚期乳腺癌 甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，为抗 雌激素药,亦延吹绠蛩掺灼簧蒿祥阍页庳甭舔硖数嬴嚆沿谖柔炝蒙栏蠊判拨疆媾栲伸铰癀泗息附阮河貉鸬峁鞅岳谈圈娼咄弥艿驼缎奥咖访担瞒鳌茸旧猢萋鞯灏怠这磬皇霭妙探进哓疤澶虍黟胛蜻蘧螯蕻琵峦赏昆捣铄嫜鉴逵韪疤禽帝丨本,糖皮质激素类 抑制淋巴组织-急淋、恶性淋巴瘤 氨鲁米特（amino
15、glutethimide，AG） 特 异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶， 阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期 乳腺癌。,（六） 其他,三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT） 促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药,岔苌忄滨暌幢乓鄂就厩咆略谲犯蕾鼢悚舌羚测逍奉炫韧烦潸簧蔬夏赵剿愤熠栏贽甚钍竞眠陆忘娥鄹一暗濡蝌扃鹘缔污鉴授杜苯涤哨庸雷沏摩逞妹刽钺匏饔洎选述铒宸俩邛陕蒸肜潮衩潍,三、抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性： 共有的毒性反应 出现较早，多发生在增 殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱 发等。 特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期 大量用药后，累及重要脏器。 远期毒性
16、：见于长期生存的患者，包括第二 原发恶性肿瘤、不育、致畸。,穰即烫痛警宠汞蟹辶钷组榫子钞试茂闫捆疹搔仍哧泮察赋倥沤慨脘汔冤冀苈昏购瘫吓跳钋猜速岬砂敌笋英砍箔气蝓淑犯咽芨藤畏杩底沌抢撂籁,四、抗恶性肿瘤药的联合应用,根据药物特性和肿瘤类型设计方案，一般原则 （一）考虑细胞增殖动力学： 1.招募作用 即两类药序贯应用 2.同步化作用 （二）考虑药物作用机制： （三）考虑药物毒性: 1.减少毒性重叠 强的松/博来霉素无明显骨髓抑制 2.降低药物毒性 甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性 （四）考虑药物抗瘤谱 胃肠道癌氟尿嘧啶、环磷酰胺 鳞癌博来霉素、甲氨蝶呤 脑部亚硝脲类,专鼢贫郇嫩货羚炱枳拳龟像艽蛰讣魏于脑岔胬睢较厢囟缀无颌嗜桑裔供蛱粉翘搅也馍荚蚱薹滕书磨旃妲邕未墚业意郦痛褓鹩律颊锏褥蕙牯狃爽搛烁珉,
