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1、海洋天然药用活性产物的研究进展,一、概述,海洋药物研究的现况和意义,21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到各国政府的普遍重视。我国是一个海洋大国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国有关海洋天然产物和海洋药物的研究因起步较晚，还远远落后于一些发达国家。我们如何在未来的海洋资源研究领域中占据一席之地？这是诸多有识之士共同关注的问题。,海洋面积约占地球表面积的71%左右，有3.6亿平方公里。海洋是生命之源，其中蕴涵着丰富的生物资源，这些生物分属于49个门，数量达20余万种，其中有许多种类是海洋中
2、特有的。“向海洋进军，从海洋中索取更多的药用资源以供人类的需求”亦已成为世界各国政府和人民的共识。,就海洋药用资源的研究而言，从20世纪70年代开始，在国际上兴起了海洋天然产物研究的高潮，经30余年的发展，各国研究人员已从不到1%的海洋生物种群中发现各种具有生物活性的天然产物1.5万余种，它们广泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋动物中，这些天然活性成分主要包括抗生素类、萜类、生物碱类、聚醚类、多糖类、多肽和蛋白质等，它们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景，其中有一些活性成分，如：Ara-A、Didemnin B、Dolastatin 10和Bryostat
3、in 1等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。,生命起源于海洋 地球表面积的71%为海洋 海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）极高的生物多样性和分子多样性,25,000余种化合物（截至2008年6月）,海洋天然产物研究状况,生物来源 海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等各类海洋生物（共22门，1,822属，3,018种）,生物活性 靶点: 离子通道、信号转导通路（PKC）、微管蛋白、DNA等 活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、 抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎,结构类型 萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、
4、生物碱、肽类、核苷类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸,结构特点 多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮,进入临床研究的海洋天然产物或其衍生物,国内海洋药物发展历程,1、公元前1027年，尔雅（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用 2、约公元前三世纪，黄帝内经：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯 3、神农本草经,本草纲目,本草纲目拾遗收录海洋药物110余种 4、1977年出版的中草药大辞典载药5767味，其中海洋药物144种（128味） 5、1993年出版的中国海洋药物辞典收录海洋药物1600条，包括，海洋动物药物1431条，海洋藻类药物125条，矿物药物6
5、条，其他特殊生物活性的化学成分药物38条 6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。 7、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等)；若干个候选药物正在进行临床研究(泼力沙滋、D-聚甘酯、几丁糖酯、K001等)。,中国东南海微生物中活性先导化合物的发现和优化 海洋微生物中抗癌等活性先导化合物的发现和优化 海洋动植物中活性先导化合物的发现和优化,从海洋中采集并鉴定供课题研究用动植物品种共310多种、微生物菌株6000余株； 分离并鉴定480余种海洋天然产物的化学结构，其中新化合物145种，新结构骨架化合物24种 通过生物活性测定发现100余种化合物显示出显
6、著的抗癌、抑制乙酰胆碱酯酶或抗菌等生物活性； 获得或申请国家发明专利11项。,我国海洋天然产物发展课题,十五“863”计划,药源问题瓶颈因素,Requirement Comprehensive pharmacological evaluation: hundreds of milligrams Clinical studies: grams Market: 1 5 kg = 3,000 16,000 tons sponge/year Strategies 1. Chemical Synthesis? Complex structures, rich in centers of asymmetr
7、y 2. Harvesting wild invertebrates? Low yields : 10-6 % wet weight (ppm, ppb) 3. Mariculture (Aquaculture)? Far away from needed, uncertainties 4. Cell culture? Long way 5. Fermentation of microorganisms? Most possibility,开拓新药源 海洋生物资源 海洋微生物：一般微生物、共生微生物、极端环境微生物等； 海洋大型生物：深海、极地、人迹罕至岛礁等的动植物。 海洋生物基因资源 海洋
8、药源生物基因 海洋微生物基因 运用新技术、新方法和新思路 基因工程 发酵工程 组织/细胞培养 海洋化学生态学,发展战略: 开拓新药源,运用新技术,特殊的海洋环境也造就了海洋生物基因的特殊性，其特殊 的药用基因资源是寻找海洋药物的资源宝库。 海洋生物活性代谢产物是由单个基因（如直链肽等）或基 因簇（绝大多数次级代谢产物）编码、调控和表达的，获 得这些基因即预示着可获得这些化合物. 相关技术：基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程、 生物反应器等生物技术. 已进行基因克隆和表达的肽和蛋白质:海葵毒素、芋螺毒素、 海蛇毒素、鲎凝集素、血蓝蛋白、别藻蓝蛋白、鲨鱼软骨 血管新生抑制因子等。,基因资源,
9、二 海洋抗肿瘤活性物质,从海洋生物及其代谢产物中筛选和提取具有特异化学结构的天然活性物质是抗肿瘤药物开发的重要来源。从海洋活性物质中筛选攻克肿瘤的特效药，无疑是国内外科学家研究的热点，美国国立肿瘤研究所每年筛选30 000个新的抗肿瘤化合物，约5来自海洋生物。现已证实，约10的海洋动物提取物有抗P381白血病及KB细胞活性，3.5的海洋植物提取物有抗肿瘤或细胞毒活性。,近几十年来，已从海洋微生物、海洋植物、海洋动物中发现很多具有抗肿瘤的活性物质，目前已从珊瑚、苔藓虫、海藻、海绵、海葵、海兔、海星、海胆、海鞘、海贝、乌贼、鲨鱼等多种海洋生物中分离获得大量具有抗肿瘤活性的物质，包括萜类、酰胺类、肽
10、类、大环内酯、聚醚、核苷等多种类型的化合物。它们抗肿瘤作用的机制一般： (1)干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚合； (2)调节蛋白激酶C合成； (3)抑制蛋白质合成； (4)增强机体自身防御体系； (5)抑制肿瘤新生血管形成。,目前从海洋生物中发现具有体内外抗肿瘤的活性物质种内繁多，来源广泛，分子结构多种多样，作用机理各不相同，但绝大多数还在试验或临床前研究阶段，少数处于临床阶段，也有一些已开发成药物用临床试验或批准生产，下面对海洋抗肿瘤的活性物质的研究现状作简要的概述。,1、 已进入临床的抗肿瘤的海洋生物活性物质,我国已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有: 鲨鱼油； 鲨鱼肝脏中提取物的抗癌剂
11、角鲨烯； 从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖药物海力特； 刺参中的酸性黏多糖刺参多糖钾； 海嘧啶是化疗药与海藻多糖等组成的复方抗癌制剂； 海王金牡蛎是从牡蛎肉提取的牡蛎多糖； 鲸鲨软骨中提取的6-硫酸软骨素； 海参提取物“909胶囊”； 长棘海星苷； 脱溴海兔毒素等；,国外已用于临床试验的抗肿瘤海洋生物药物主要有:,海兔毒素15和10(Dolastatin15 and 10) 从1976年Pettit小组首次从海兔中分离环肽类抗肿瘤活性成分以来，人们已从海兔(Dolabellaauricularia)中追踪分离到18个抗癌活性肽Dolastatin118。 Dolastatin10是一种四肽，它能
12、抑制肿瘤细胞的微管聚合，能降低肿瘤血管90%的血流量，对小鼠P388淋巴细胞白血病细胞的IC50为0.04g/ml，具有很强的抗肿瘤生物活性。 Dolastatin15和Dolastatin10已经完成全合成，并正在美国进行期和期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。,苔藓虫素(bryostatins) 总合草苔虫Bugulaneritina为海洋底栖动物。1982年Pettit等从中分离得第一个具抗癌活性的大环内酯类化合物bryostatin1，它除了能直接杀灭癌细胞外，还能促进造血功能，因此是极有希望的新型抗癌药物 。此后，美国和日本学者又从不同海域产的总合
13、草苔虫中分离得17个此类成分。 bryostatin1经FDA批准在美国进入 期临床试验，用于治疗白血病、淋巴肉瘤、肾癌、宫颈癌、黑素瘤等癌症。,膜海鞘素(didemnins),膜海鞘素是从膜海鞘科(Didemnidae)一种Trididemnum海鞘中分离的系列环肽，曾被认为自海洋生物筛选出的最有希望的具有抗病毒、抗肿瘤活性环肽化合物。其中膜海鞘素didemninA、B、C三种，在体外和体内都具有抗病毒和抗肿瘤活性。 1984年6月经美国LDNA(新药试用调查处)备案， didemninA 成为第一个进入临床期试验的海洋天然产物， 尽管最后被淘汰， 但作为海洋抗癌剂的研究仍具有里程碑的意义。
14、 didemnin B 的抗癌活性表现最强, 它既能抑制蛋白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合成，目前，DideminB已进行了人工全合成,该药已完成了临床期实验,有希望开发成治疗癌症的新药。 现已从海鞘中陆续分离的20余个环肽类化合物均显示出不同程度的抗肿瘤和抗病毒活性，它们的作用机制主要是抑制蛋白质和RNA合成，有望开发成新型抗癌药物。,eleutherobin和discodermolide eleutherobin是从一种Eleutherobia软珊瑚中得到的二萜苷，而discodermolide是从海绵中获得的多羟基内酯。它们是除紫杉醇外另两种具有稳定微管功能的化合物，其生物作用机制
15、的特殊性吸引了研究者的广泛注意。 eleutherobin对乳腺、肾、卵巢及肺癌等不同肿瘤细胞株显示极高的抑制活性，IC50在1015nmol/L。 discodermolide对P388细胞的IC50为0.5g/ml，且对其它多种人肿瘤细胞株显示细胞毒性，同时具有显著的免疫抑制活性。 eleutherobin和discodermolide是未来几年极有希望发展为有效抗癌剂的候选化合物，其中discodermolide已完成临床前研究，进入 期临床试验。,ecteinascidins ecteinascidins是从加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata中得到一系列四氢异
16、喹啉生物碱ecteinascidins729、743、745、759A、759B及770。动物体外和体内实验均显示强的细胞毒和抗肿瘤活性，其中ecteinascidin743活性最强，对L1210细胞的IC50为0.5ng/ml，P388小鼠体内实验在15g /kg剂量其T/C为167%。该化合物是DNA合成抑制剂，作为有效的抗癌剂目前已进入期临床试验。,IsohomohalichondrinB和homohalichondrinB,IsohomohalichondrinB是从新西兰深水黄海绵（Lissodendoryx sp.）中获得一种具有极强抗肿瘤活性的聚醚大环内酯化合物，对P388细胞株的IC50为0.18ng/ml，由NCI进行的对60余种人肿瘤细胞株的体外筛选表明，其平均的IC50为0.115nmol/L。与一些微管蛋白结合剂如秋水仙碱、紫杉醇作用机制相似，微管蛋白结合实验表明其为微管聚合的高效抑制剂。 halichondrinB是从同种海绵及海绵（Halichondria o
