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1、丙肝治疗的研究进展,北京武*警总队第三医院肝病诊疗中心,主要内容,难治性患者强化、联合直接抗病毒药物 初治难治性患者基因1型、肥胖、高病毒载量 既往治疗无效患者复发、无应答 新型小分子药物的研究进展,初治难治性患者 基因1型、肥胖、高病毒载量,基线因素对SVR率具有显著影响,SVR率 (%),派罗欣+RBV; * p0.05,0,10,20,30,40,50,60,70,80,75 kg,体重,性别,男性,40岁,亚洲人,白人,黑人,否,是,非1型,67*,52,64*,56,69*,51,70*,59*,34,63*,56,61*,48,76*,49,77*,44,3,3,1型,4106,4
2、106,75 kg,女性,年龄,人种,ALT,肝硬化,40岁,HCV RNA,基因型,Swain, M et al. EASL 2006; #611; Berg T, et al. Hepatololgy 2006; 44(Suppl 1): 321A.,强化治疗1 初治难治型患者前导性研究,筛选患者,周,72,48,0,24,派罗欣180 g/周 + 利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣180 g/周 +利巴韦林1600 mg/天,随访,派罗欣270 g/周 +利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣270 g/周 +利巴韦林1600 mg/天,随访,A,B,C,D,Fried M, e
3、t al. HEPATOLOGY, 2008,入组患者为基因1型、体重85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml,强化治疗1高剂量组加速疗程中的病毒学应答,A,B,C,D,72小时,1周,2周,4周,12周,24周,HCV RNA按log10换算的IU/mL观测均值制图时换算回原始数值,HCV RNA PCR检测结果 (IU/mL),100,1000,10 000,100 000,1 000 000,10 000 000,时间（天）,1,15,29,43,57,71,85,99,113,127,141,155,169,B: 派罗欣180 g + 利巴韦林1600 mg,D: 派罗欣2
4、70 g + 利巴韦林1600 mg,A: 派罗欣180 g + 利巴韦林1200 mg,C: 派罗欣270 g + 利巴韦林1200 mg,Fried MW, et al. Hepatology. 2008; 48(4): 1033-43.,强化治疗1高剂量组能够获得最高的SVR率,患者比例 (%),SVR = HCV RNA 50 IU/mL ITT; 丢失=失败,10,15,20,25,30,35,40,45,50,派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg, n=46,派罗欣180 g +利巴韦林1600 mg, n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg, n=47,派罗欣27
5、0 g +利巴韦林1600 mg, n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,40%,46%,42%,19%,复发率,Fried MW, et al. Hepatology. 2008; 48(4): 1033-43.,强化治疗2研究设计,随访,随访,随访,随访,时间（周）,72,48,0,12,派罗欣180 g/周+,利巴韦林1200 mg天,派罗欣180 g/周+,利巴韦林1400 mg或1600 mg/天,患者筛查 (n=1140),n=190,n=190,n=380,n=380,B,A,D,C,利巴韦林1200 mg/天,利巴韦林1400 mg或1600 mg/天,派罗欣 36
6、0 g/周+,派罗欣 360 g/周+,派罗欣180 g/周+,派罗欣180 g/周+,强化治疗2 非酒精性脂肪性肝病(NAS)评分,HCV RNA 阴性 = 使用罗氏COBAS TaqMan HCV试剂检测 15 IU/mL,SVR率 (%),48,16,49,29,47,34,40,41,02,3,129,132,284,265,56,96,117,61,0,10,20,30,40,50,60,n=,Reddy K, et al. AASLD 2009, #61.,NAS评分3的患者，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能达到更高的SVR率,在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相似，高
7、剂量派罗欣有较大的安全用药剂量范围,既往治疗无效患者 复发患者的临床治疗,病毒学应答的模式,持续病毒学 应答 (SVR),无应答,复发,HCV RNA 阴性,HCV RNA水平,检测限,6个月,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,突破,基线,治疗过程,EOT,随访,随访结束,复发患者再次治疗,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg/天,派罗欣180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,治疗时间（周）,N=107,Kaiser S,
8、et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,107例复发患者， 81%患者为基因1型 98例完成72周治疗 42%*接受过派罗欣治疗 54%*接受过PEG-IFN alfa-2b (12KD)治疗,*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利巴韦林,再次治疗亦获得良好的SVR率,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628.,
9、50%,72周,0,50,25,SVR (%),33%,EPIC研究,Kaiser研究,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用派罗欣+RBV再次治疗,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗,48周,PEG-IFN无应答患者 再次治疗72周可获得较高的SVR率,8%,Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528540. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628.,48周,16%,72周,0,20,10,SVR (%),4%,EPIC研究,RE
10、PEAT研究,基因1/4型，既往PEG-IFN alfa-2b+RBV无应答患者采用派罗欣+RBV再次治疗,基因1型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗,48周,n=,检测限：125 IU/mL,检测限：50 IU/mL,再次治疗 足量用药，坚持完成72周疗程 是既往治疗无效患者争取获得SVR的关键,新型小分子药物的研究进展,主要包括,蛋白酶抑制剂：Telaprevir（特拉波韦，TVR）和Boceprevir（博赛波韦，BOC）、BI201335以及TMC435350 聚合酶抑制剂（R1626 ） NS5a抑制剂（PSI -7977） 部分
11、已经在国外上市或正在临床试验，在我国也将进入临床药物试验。,telaprevir是一种基因1型HCV蛋白酶的特异性靶向抑制剂，2008年美国肝病年会报告以PEG-IFN -2a联合RBV基础上加用telaprevir治疗难治性丙型肝炎患者的研究结果显示，73%的既往治疗复发者以及41%的既往治疗无应答者在治疗12周时HCV RNA低于检测水平；SVR61%,复发率6% 。,随机、安慰剂对照、临床II期试验,Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV (n = 79),派罗欣+RBV,Telaprevir+派罗欣+RBV (n = 79),Telaprevir+派罗欣+RBV (
12、n = 17),派罗欣+RBV,基因1型 初治患者* (N = 250),12周,*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。,24周,48周,PROVE 1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林 基因1型初治患者（美国）,48周随访,安慰剂+派罗欣180 g/周+RBV1000/1200 mg QD (n = 75),随访24周,McHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4.,60周随访,随访24周,A,B,C,D,PROVE 1SVR及复发,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,20%,
13、40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,PR48,T12PR48,T12PR24,T12PR12,T: Telaprevir; P: 派罗欣; R: RBV,McHutchison J, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1827-38.,P=0.02,P=0.002,PROVE 2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）,48周随访,（周）,48,0,安慰剂+派罗欣180 g/周+RBV1000/1200 mg QD (n = 82),Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV (n = 81)
14、,Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣+RBV(n = 82),24,12,派罗欣+RBV,Telaprevir 750 mg/8小时+派罗欣(n =78),4,A,B,C,D,*患者根据随机分组，接受telaprevir 1250-mg负荷剂量或安慰剂。 C、D组：若在第4周至第10周未获得RVR或HCV RNA仍为阳性，患者应在研究药物结束治疗后，开始接受派罗欣+RBV治疗直至48周。 A组：若12周下降2log，且24周HCV RNA仍未转阴，则停止治疗。,基因1型 初治患者* (N = 323),随访24周,60周随访,60周随访,Zeuzem S, et al. AAS
15、LD 2008. Abstract 243.,PROVE 2SVR及复发率,14%,22%,69%,46%,60%,30%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,SVR率,复发率,患者比例（%）,PR48,T12PR24,T12PR12,T12P12,Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-50.,T: Telaprevir; P: 派罗欣; R: RBV,P=0.004,P=0.003,PROVE 1与PROVE 2研究 安全性汇总分析,Everson et al, AASLD 2009, poster (1565),1%,8%,32%,54%,32%,22%,0%,20%,40%,60%,80%,皮疹,贫血,患者比例（%）,T12/PR24,PR48,T: Telaprevir; P: 派罗欣; R: RBV,严重的皮疹,T12/PR24组与PR48组间存在显著性差异,PROVE 3 Tela
