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1、分子肿瘤学 细胞分化与肿瘤,一、细胞分化概论,1、细胞分化概念 细胞分化（cell differentiation)是指未分化的胚胎细胞在有关机制的调控下，逐渐演变成在形态、功能、代谢、行为等方面具有稳定性差异细胞的过程。分化也可视为已被定向的细胞转变为成熟细胞的过程。,2、细胞分化的基本特点,（1）细胞分化的普遍性 不但在个体发生过程中，即使在成年后也 存在细胞分化现象 （2）细胞分化过程的稳定性 细胞分化是相对稳定和持久的过程，分化 基本上是不可逆的，个体发育亦具有不可 逆性 （3）细胞分化状态的条件可逆性 已分化的细胞在一定条件下可移转到胚性 状态，形成去分化 （4） 细胞分化过程的时空
2、性,3、细胞分化有关的几个名词,（1）全能性（totipotency） 指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性。 （2）多潜能性(multipotency) 对于高等动物细胞，随着胚胎的发育，细胞分化程度的提高，细胞的分化潜能逐渐变窄，丧失了发育成个体的能力，仅具有分化成有限细胞类型的潜能。具有多潜能性的细胞称为干细胞。,（3） 去分化（dedifferentiation)：一般情况下，分化一旦确立，其分化状态非常稳定。在某些条件下，已分化的细胞可逆转到未分化的状态，称为去分化。 （4）转分化(transdifferentiation)：一种类型的分化细胞转化为另一种类型细胞的现
3、象称为转分化。转分化一般经历去分化和再分化的过程 （5）再生(regeneration)：是生物体确失一部分后发生重建的过程。再生从一个侧面反映了细胞的全能性,(6）细胞决定（cell determination) 细胞在尚未出现可识别的分化特征，就已由细胞内部的变化及周围环境的影响具备了向特定方向分化的能力，胚胎的这种发育选择称为细胞决定 (7)转决定（transdetermination) 是对细胞决定的否定，即改变了特定细胞分化的特定方向，从一种遗传性状转变为另一种遗传性状，是遗传突变的结果,4、细胞分化的调控和影响因素,（1）受精卵细胞质的影响 对于胚胎的早期发育有很大影响，在一定程度
4、上决定细胞的早期发育，细胞核和细胞质彼此依赖。 （2）细胞细胞间的相互作用 在胚胎发育过程中，通过临近细胞的相互作用，各胚层之间能够相互促进细胞分化与器官发生，称为胚胎诱导（embryonic induction) 分化成熟的细胞可以产生某些物质（抑素），抑制相邻细胞发生同样的分化，称为分化抑制（differential inhibition） 胚胎诱导与分化抑制共同作用，完成胚胎的正常发育程序,（3）细胞分化相关基因及其表达 基因选择性表达的差异导致了形态功能各异的细胞。 奢侈基因（luxury gene):编码细胞中特异性蛋白的基因，对细胞分化起着极其重要的作用。奢侈基因编码的奢侈蛋白可作
5、为细胞分化的标志物。 持家基因（house-keeping gene):编码维持细胞活动所必须的结构和功能蛋白质的基因以及一些不编码蛋白质却参与蛋白质合成的tRNA、rRNA基因。持家基因编码的蛋白质为各类细胞所共有，维持细胞最基本的生命活动所需蛋白质，不具有特异性。,（4）细胞分化在转录水平的调控 DNA甲基化和转录调控 在调控基因转录和维持细胞正常分化的机制中，基因甲基化起着重要作用。 DNA甲基化是由甲基转移酶介导，将胞嘧啶（C）变为5-甲基胞嘧啶（5-mC)的一种反应。哺乳动物的甲基化发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶上。持续失活的基因甲基化程度一般较高，持续表达的基因常为去甲基化或低甲基化
6、。,组蛋白乙酰化和转录调控 组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶对于特异性基因的表达调控非常重要，组蛋白乙酰化可激活多个基因，去乙酰化则导致基因转录抑制,顺式作用元件（cis acting elements）和转录调控 顺式作用元件是指那些与被转录基因在距离上比较接近，并对转录具有调控作用的特殊DNA序列。通常包括启动子和增强子。 启动子：决定基因转录的起始，能被RNA聚合酶识别并结合的特异性DNA序列。它是基因准确和有效的进行转录所必需的结构。 增强子：一类特定的DNA序列，通过结合特定的转录因子或影响DNA构象，能大大地增强与之相连锁的基因转录活性，从而明显地提高RNA的转录速率。,反式作用因子（a
7、nti-activating factor）即转录因子（transcription factor）的调控 转录因子是一类细胞内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基因表达的正性或负性调控。 转录因子通常具有DNA结合位点、活化位点、细胞核固定位点、配体结合位点等多种结构域。其中，DNA结合位点具有特殊的机构以识别特异的DNA序列。在一定条件下，DNA结合位点、活化位点可以相互交换。细胞核固定位点能使转录因子在合成以后进入细胞核中；而配体结合位点则使这些转录因子能被激素、生长因子、分化因子和其它外源性刺激因子所激活。,（5）转录后的调控 基因转录为mRNA后，mRNA的
8、翻译过程涉及一系列事件，如高分子量mRNA前体分子的剪接和加工、mRNA编辑，mRNA由细胞核转运至胞浆、翻译的起始和肽链的合成、mRNA的降解和翻译后蛋白质多肽链的折叠和加工等。,（6）细胞微环境对分化的影响 细胞外基质（extracellular matrix,ECM) ECM对细胞不仅具有连接、支持、保水、抗压等物理作用，还可影响细胞的生存与死亡、决定细胞的形态，调节细胞的增殖，参与细胞的迁移以及控制细胞的分化。 ECM包含组织细胞分泌的多种成分： 细胞基质的粘附蛋白：胶原纤维、弹性纤维、LN（层粘素），FN(纤粘素) 调控细胞基质相互作用的成分 如血栓敏感素（TSP），粘蛋白（Tena
9、scin）、骨粘连蛋白（osteonectin） 作为细胞之间的中介物，ECM对细胞增殖和分化起着重要的调控作用。,生长和分化因子 生长和分化因子通常是在一些低分子量多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式作用于较远、邻近和自身细胞，对细胞的分化和发育起着关键作用。 激素 远距离细胞间相互作用对细胞分化的影响主要是通过激素来调节的，如糖皮质激素、胰高血糖素、甲状腺素等可间接或直接作用于染色体，选择性激活或抑制某些基因转录。,（7）位置效应 在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化还取决于细胞所处的位置，称为位置效应，如畸胎瘤。 （8）端粒酶（telomerase) 端粒是位于染色体末端，
10、由DNA简单的串联重复序列（5 TTAGGG 3 ）组成的一种特殊结构，DNA聚合酶不能完全复制端粒，随着细胞分裂的进行逐渐变短。端粒酶是RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，通过识别并结合于富含G的端粒末端，以自身为模版逆转录合成端粒。端粒酶的活性与细胞的增殖能力是一致的，其表达水平的降低及活性减弱可能诱导细胞脱离细胞周期，并激活细胞分化程序,二、细胞分化与肿瘤,1、肿瘤细胞分化特征 （1）原有分化特征的消失或部分消失 如Friend病毒诱发的小鼠白血病细胞通 常没有合成血红蛋白能力 （2）出现新的分化特征 如中枢神经细胞肿瘤中可检出胰岛素类 生长因子 （3）分化特征紊乱 如甲胎蛋白,2、肿瘤的
11、分化程度与恶性程度的关系 高分化：肿瘤组织接近于对应的正常组 织-恶性程度低 低分化：肿瘤组织近似于源组织的不成熟形 态-恶性程度高 未分化：分化极差，如上皮组织者不能辨认 是来自鳞状或柱状上皮-恶性程度 极高,3、细胞分化与肿瘤发生 （1）干细胞成熟阻滞学说 认为干细胞在增殖分化过程中，在致癌因素的干扰下DNA构象发生紊乱，无法向成熟方向分化，导致分化停滞或分化阻断。 不支持“去分化”、“转分化”或“返祖现象”,（2）细胞“去分化”起源学说 认为肿瘤细胞来自保留增殖能力的成熟细胞的去分化 （3）分化基因假说 该假说认为正常细胞转变为肿瘤细胞至少需要两个过程，即永生化和转化。分化基因的表达下调可能是导致肿瘤细胞起始即细胞永生化的主要事件，而细胞原癌基因和生长调控基因的激活、抑癌基因的突变可能作为继发事件，使永生化细胞成为转化细胞。 永生化（immortalization)：细胞失去分化和凋亡能力而继续增殖的过程，将永生化细胞植入裸鼠体内不能致瘤 转化：指永生化细胞获得致瘤能力的过程,（4）参与发育调控的信号传导通路异常假说,
