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1、肿瘤的分子基础,肿 瘤 的 分 子 基 础,肿瘤的一般生物学特征 肿瘤发生的致病因素 癌基因 抑癌基因 生长因子与细胞增殖 肿瘤发生的新机制,肿瘤组织的生物学特征,细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的,增殖,静止,分化,衰老,凋亡,Apoptosis,Senescence,正常细胞的五大命运,细胞非正常增殖是无目的 不受机体生长信号控制的,肿瘤细胞命运轨迹的改变,Cancer is a loss of growth regulation,Cells grow when they shouldnt, forming a tumor Cells grow where they shouldn
2、t invase, metastasize.,Cancer Cell Phenotypes,Immortalization indefinite growth (no other phenotype changes) Transformation independence of factors normally required for growth Metastasis cells are mobile; invade normal tissue,normal and transformed cells,NORMAL,TRANSFORMED,肿瘤组织的生物学特征,无限增殖能力,抗凋亡能力,持
3、续血管生成,组织的侵袭与转移,抗增殖信号的不敏感,实体肿瘤的发生与发展与治疗,传统方法: 手术 ；化疗； 放疗； 现代方法： 靶向治疗；免疫治疗,治疗方式：,肿瘤发生的致病因素,What factors are involved ?,How cells are transformed into malignancy ?,疼痛是什么？,个体易感因素,Cancer is a genetic disease of somatic cells,Mutations in specific genes can cause a normal cell to become cancerous,Alexande
4、r Hadddow (1937),分子肿瘤学阶段的肿瘤诊断,黄曲霉素、尼古丁、亚硝胺等,乙肝病毒、RNA病毒等,紫外线，射线,哲学的观点：,“外因是变化的条件，内因是变化的根据， 外因通过内因而起作用”。,Proliferation,Apoptosis,细胞增殖和凋亡的平衡点移动是导致肿瘤发生的重要原因,癌基因,抑癌基因,癌 基 因（oncogene）,最初的定义：体外引起细胞转化，体内诱发肿瘤的基因,1911年 Peyton Rous应用含有肉瘤病毒的鸡 肉瘤无细胞滤液接种正常鸡诱发新的肿瘤,该肿瘤病毒命名为Rous肉瘤病毒（RSV）,RSV中src癌基因从何而来？,1970年，Martin
5、从RSV中分离出第一个病毒癌基因src。 src：sarcoma肉瘤, RSV本身； 患有恶性肉瘤鸡； 其它地方？,1976年,Harold Varmus和J.Michael Bishop利用Southern blot技术发现：,2.RSV从宿主细胞基因组处剽窃了Src 基因。,Rous肉瘤病毒的生活周期,图1 RNA病毒和生活周期示意图,（1）病毒癌基因(v-onc),它起源于细胞癌基因(c-onc),图2 RNA病毒与宿主细胞整合过程示意图,病毒癌基因vs细胞癌基因（联系）,C-Src,V-Src,（2） c-onc有内含子存在，而v-onc是连续的；,病毒癌基因vs细胞癌基因（区别）,（
6、2）相对c-onc，v-onc调控区中启动子和增强子活性增强；,病毒癌基因vs细胞癌基因（区别）,病毒癌基因（viral oncogene）：由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因。 细胞癌基因（cellular oncogene）：亦称原癌基因(proto-oncogene)，是细胞内正常存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突变或不恰当表达会引起细胞的癌变。,病毒癌基因 vs 细胞癌基因,概念：,细胞癌基因的分类与功能,类别 癌基因 表达产物,src家族 abl、fes 、fgr 、fps 、fym 、 多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与 kek 、lck 、yes
7、、src 胞膜结合，多有同源性,ras家族 H-ras、K-ras、N-ras 为21kD的小G蛋白，即p21,myc家族 c-myc、l-myc、m-myc DNA结合蛋白,sis家族 sis p28,与PDGF-同源,erb家族 erb-A、erb-B、fms 、trk 细胞骨架蛋白类,myb家族 myb 、myb-et 核内转录调节因子,细胞癌基因的功能：参与调控细胞的生长和增殖.,细胞癌基因表达产物的种类,生长因子（ sis、int-2 ）,生长因子受体 （ HER-2、fms、kit ）,胞内信号转导分子 （ ras、src、fyn、raf、abl ）,核内转录因子 （ myc、c-
8、jun、fos ）,Oncogenes as Signal Transducers,Growth Factors,v-sis, int-1, int-2, hst, fgf-5,Growth Factors Receptors,v-erb-B, v-fms, v-kit, v-ros,Signal Transducers,v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk,Transcription Factors,v-ets, v-myc, v-myb, v-rel, v-ski, v-erb-A,CYTOPLASM,原癌基因的产物与功能1,细胞外生长因
9、子 (sis PDGF),sis,原癌基因的产物与功能2,跨膜的生长因子受体 (erbB家族),原癌基因的产物与功能3,细胞内信号转导体 (Src),原癌基因的产物与功能4,核内转录因子 (Myc),p14(ARF),Myc,Proliferation,Apoptosis,p53,?,Damage Sentinel,Differentiation,DNA damage stress,Trophic Sentinel,Cytochrome C,Survival factors Bcl-2/Bcl-XL,Myc is an on-off molecule in cell differentiati
10、on and proliferation,C-Myc, N-Myc, L-Myc,Switching off gene turns cancer cell healthy in mice,Myc Target Genes,a -Prothymosin Unkown function ODC Polyamine biosynthesis Cdc25A Cell cycle Cyclin D1 Cell cycle eIF-2 Protein Synthesis eIF4E Protein syntheis ARF or p19 Apoptosis/Checkpoint control Cdc2
11、Cell cycle Cyclin A Cell cycle Cyclin E Cell cycle,Taken from Dang, Mol Cell Biol 19:1-11,肿瘤的种子？,病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation) 原癌基因扩增 (c-oncogene amplification) 点突变 (point mutation),癌基因活化的机制- 1,病毒基因启动子及增强子的插入,癌基因活化的机制- 1,A.,B.,病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation) 原癌基因扩
12、增 (c-oncogene amplification) 点突变 (point mutation),癌基因活化的机制- 2,染色体易位 (chromosomal translocation),癌基因活化的机制- 2,myc,Burkitts Lymphoma 8:14 translocation,淋巴瘤,病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation) 细胞癌基因扩增 (c-oncogene amplification) 点突变 (point mutation),癌基因活化的机制- 3,原癌基因扩增 (c-oncogene amplificati
13、on),癌基因活化的机制- 3,细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝，这些DNA或以游离的形式存在；或再次整合入染色体形成均染区,病毒基因启动子及增强子的插入 染色体易位 (chromosomal translocation) 原癌基因扩增 (c-oncogene amplification) 点突变 (point mutation),癌基因活化的机制- 4,点突变 (point mutation) -癌基因活化的主要方式,癌基因活化的机制- 4,细胞癌基因活化协同作用的结局, 出现新的表达产物, 出现过量的正常表达产物, 出现异常、截短的表达产物,肿瘤的发生 (tumorigenesis
14、),阴阳：,Oncogenes （癌基因） Promote Proliferation Promote Survival Inhibit Apoptosis Inhibit Differentiation,Tumor Suppressor Genes （抑癌基因） Inhibit Proliferation Inhibit Survival Stimulate Apoptosis Induce Differentiation,抑 癌 基 因 （tumor suppressor gene）,1969年 Henry Harris 体细胞杂交实验,肿瘤细胞(Hela),正常细胞(成纤维细胞),杂交细
15、胞正常表型,抑癌基因（tumor suppressor gene）：也称为肿瘤抑制基因，这类基因在调控细胞生长、增殖和分化过程中起着重要的调节作用，并能潜在地抑制肿瘤生长。,抑癌基因的定义,确定抑癌基因的三个基本条件,在恶性肿瘤相应的正常组织中，该基因必须正常表达,1,2,3,在恶性肿瘤中，该基因有功能失活或结构改变或表达缺陷,将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞中，可部分或完全改变其恶性表型,常见的抑癌基因,名称 相关肿瘤 作用,P53 多种肿瘤 编码p53蛋白（转录因子）,Rb 视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，肺癌 编码Rb蛋白（转录因子）,P16 黑色素瘤 编码P16蛋白,DCC 结肠癌 编码表面糖蛋白（细胞黏着分子）,VHL 小细胞肺癌，宫颈癌 编码转录调节蛋白,WT1 肾母细胞瘤 编码锌指蛋白（转录因子）,一、视网膜母细胞瘤基因 (retinoblastoma gene, Rb),视网膜母细胞瘤,Rb蛋白的作用机理,负调控E2F的转录活性。,抑制细胞增殖。,二、抑癌基因 p53,抑癌基因可以是肿瘤特异性的： 视网膜母细胞瘤 Rb基因 乳腺癌 BRCA基因,抑癌基因可以是各种肿瘤广泛存在的： 50肿瘤有p53突
