[医药]胺碘酮应用指南解读

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1、胺碘酮应用指南解读,1. 简史,(1) 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc) 合成 (2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非) (4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF,2. 早期药理学和药代动力学的认识,80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学 (1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用 (2) 具受体阻滞作用 (3)

2、 抑制心肌收缩力低于其他AAD (4) 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性 (5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量1030倍于血浆量 (7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性,3. 为何现在要制订应用指南,(1) 90年代后AM使用全球性增长 到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1 其中欧洲占34.5 北美占32.8 拉丁美洲占73.8 亚洲国家占的比例较小 (2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速 (3) 其有效性和安全性有了循证医学证据 因此有必要规范它的使用方法、指征 ( Connol ST Circulation 1999

3、: 100:2025-2034),4. 药动学特征(1),正确使用AM，必需了解它的药动学 (1) 脂溶性，口服吸收不完全(30%50%) (2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大 (3) 清除半衰期 静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2) 口服真正的清除半衰期60天以上,药动学特征(2),(4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上) (5) 600mg/d1200mg/d口服负荷12周，不一定能见到预 期治疗效果，不代表远期无效 (6) 负荷量越大，起效越快 (7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果,药动学特征(3),(8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)

4、 长期应用，DEA血浓度可超过母药 (9) 血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险 (10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200400mg/d 个别病例100mg/d也能有效 (11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全， AM及EAD不能经透析排出,5. AM急性电生理作用 (动作电位 1),(1) 降低Vmax (2) 表现浓度、频率、电压依赖 (3) 对静息膜电位无影响 (4) 对APD影响，分歧意见较多 基本不影响QT间期 (5) 可抑制慢反应细胞活性,AM急性电生理作用(离子通道 2),(1) 抑制INa 0.17.3M，IC50 3.6 M 钠通道从失活状态

5、恢复延迟 使用依赖阻滞 膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞) (2) 抑制ICa-L 13 M 失活态阻滞强于静息态 使用依赖 3HNitrendipine证明AM的IC500.25 M (竞争抑制),(3) 抑制外向电流 AM 10 M抑制Iks AM也能抑制Ikr(5 M) 对Ito的抑制作用尚不清楚 AM 1020 M抑制Ik1的内向、外向成分分别14 (-120mV)、12(-50mV) 抑制IK.Na 0.1-10 M， IC50 1 M 有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速 心律失常 抑制IKACh IC502 M，有助于中止AF,AM的急性电生理作用(特征3),(1)

6、抑制内向INa、ICa-L 呈电压、使用依赖 抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性 (2) 对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用 抑制Ik1的浓度较大 抑制Ito的作用尚不清楚 (3) 急性AM对APD影响不定的原因 AM对内向电流的抑制使APD缩短 AM对外向电流抑制使APD延长 AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、 实验条件不同，对内向外向电流有区别,6. AM慢性电生理作用(动作电位 1), 对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长， 相应的REP也延长 慢性口服的I 类作用有较大的分歧意见 以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响 以Ma

7、son等学者意见，Vmax表现使用抑制 一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻 度抑制(18%) APD延长的频率依赖与其他III类药物不同 AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形 或随频率增加(0.13.3HZ)呈线性延长 Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖,AM慢性电生理作用(离子流 2),AM 80100mg /kg/d 7天4周 ICa-L 电流密度 1362 Ikr 电流密度 61 Iks 电流密度 45 Ito 电流密度 2344 Ik1 电流密度 44 因此慢性AM作用突出表现APD延长,AM慢性电生理作用(特征 3),有似心脏甲减样反应 APD延长 Iks抑制 心动过

8、缓 受体密度 心脏ATP酶活性 Na/K ATP酶活性,7. AM慢性作用机制,(1) 长期服用AM者，Kv1.5的mRNA明显降低(41%) (2) Kv1.5通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调 (3) 分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家 族通道结构和功能已不同于原来的通道 (4) AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达 (5) 正常钾通道的表达需T3介导 AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3 AM拮抗T3经下列三途径： 抑制T3、T4进入细胞内 抑制T4转成T3 抑制T3与核受体结合 (7) 实际上AM抑制了T3对钾通道基因的正常表达,8. AM代谢产物DEA作用,(1)

9、 长期应用AM，它的代谢产物DEA可在心肌积聚 (2) AM对Vmax的慢性影响有较大的差别与AM和DEA在 心脏积聚有关 高积聚(AM 55104g/g，DEA 5666 g/g)，明显 抑制Vmax和传导速度 低积聚(AM 415g/g，DEA 13 g/g)可忽略I 类 作用,(3) AM、DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别 (4) 据放射配体结合研究，DEA与钠通道结合能力与AM相 似，但钙通道结合能力只及AM的1/10 (5) DEA的急性灌注试验，不延长心室肌的APD延长，浦 氏纤维的APD略有缩短，SAN活性有 DEA的单次静注增宽QRS波，比AM强2.6倍 可见在评价AM

10、慢性作用时，还有DEA参与，增加了复 杂性,9. 哪些心律失常病人适合选用AM,(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批准) 此类心律失常指室颤(VF) 和血液动力学不稳定室速(VT) 尤其适用于： . 急性或陈旧性心肌梗死者 . 左室功能不全或慢性充血性心衰者 . 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者 .植入ICD频发电击者,(2) 房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证， 用于： 器质性心脏病AF 尤其心梗、心衰阵发性AF 既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或 不能耐受 (3) 非持续性室速或频发室早者，限用于： 左心功能不全，EF0.35 心肌梗死，多形性室早 单

11、用受体阻滞剂不能控制者,10. 什么情况需静注AM?,(1) 静注足量AM，可在30min内发挥抗心律失常作用 (2) 血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后 (3) 无脉搏VT或室颤，抵抗电击者 (4) 急性AF 48h内复律，静脉负荷后口服AM，有利于转 复或维持窦律 (5) 急性AF，不能控制心室率者 (6) 心肺复苏中替代利多卡因,11. AM静脉用法,(1) 为在短期内获得疗效，必需采用静脉给药 (2) 推荐静脉用法150mg/10min静注，1mg/min静滴 6h， 以后0.5mg/min静滴。心律失常复发者，追加150mg/次， 24h内追加不超过68次 (3) 负荷量20

12、00mg/d者，低血压多见 (4) 通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持 36周 (5) 药液浓度2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉， 以免发生静脉炎(发生率3%),12. 如何从静脉过度到口服,(1) 按指南应用 720mg/d 二周者 改口服200mg/d 720mg/d1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d 720mg/d1周者 改口服600mg/d 二周后200mg/d (2) 口服生物利用度3050、静脉生物利用度70 因此静脉负荷比口服负荷有效 (3) 长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷 (监测QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足),13. AM

13、转复AF,(1) 转复48h内AF 先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律 有效转复律可达5595 (2) 超过48h AF转复 华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能转复者电复律,14. AMI中AM的应用,(1) 持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压 AM 150mg iv/10min (或5mg/kg)，1015min可重复 150mg，随后1mg/min 6h静滴(360mg)，0.5mg/min 静滴18h(540mg)，24h控

14、制在2.2克以内(I、B) (2) 持续性AF/AFL 伴血液动力学障碍或进行性缺血表现 电复律不能转复 电复律后AF/AFL复发 AM按以上剂量静注后口服 (I、C),15. 心衰中AM的应用,(1) 器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者 无条件植入ICD，应用AM作二级预防 推荐应用AM理由： . 2年内减少心律失常事件60 . 负性肌力作用最小 . 促心律失常发生率最低 . 按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD,(2) 心衰 SCD一级预防(SCDHeFT) 应选ICD AM不能降低猝死率，也不增加死亡率 (3) 心衰心律失常机制 HF者室律失常常见，死于SCD占5

15、0左右 HF者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，复极时间延长 HF者Na/Ca交换活性，Ik1，受体反应， 三者促成DAD DAD触发活性构成HF VT/VF的主要机制，AM治疗 有利于抑制DAD活性,16. 室性心律失常AM应用,(1) 室速易复发者，或VF未植入ICD者，需用AM 防治 (2) AM 起始8001600mg/d分次到总负荷10克 (3) 长期应用200300mg/d维持 (4) 高危者可与阻滞剂合用,17. AM在AAD中特殊地位,(1) AM延长复极时间，但不同于其他III类药物 即使QT显著延长，几乎不发生TdP 使用不需监测QT间期 (2) 在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心 律失常作用 (3) 具受体阻滞，但没有受体阻滞的不良反应， 受体阻滞相对较弱 (4) 有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰 (5) 按经验给药，无需电生理试验或Holter指导,18. AM应用绝对禁忌症,(1) 甲亢 (2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病 (3) 弥漫性肺纤维化 (4) 以前应用过有严重不良反应,19. 不良反应肺毒性(1),(1) 最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率1% (2) 表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能 (3) 停药，有的病例可用皮质醇 (4)